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1、卵巢早衰的研究进展,南京市中医院 张晓甦,卵巢早衰(Premature Ovarilure Failure，POF)是指妇女在40岁以前因某种原因引起的一类严重影响妇女生殖健康及身心健康的卵巢功能减退的疾病。常以卵巢分泌雌激素水平降(E240U/L)为主要特征，这类患者不仅易出现抑郁、焦虑、敌对、恐惧、人际交往困难等情绪和社交方面的问题，且伴有骨质疏松症、心血管疾病、老年性痴呆等疾病的提前发生，严重影响了患者的生活质量，是现代医学亟待解决的一个难题。一般认为，POF的人群发生率约1 3，闭经患者中约2 10系卵巢早衰,且近年来发病率呈上升趋势。根据本病的临床表现,当属于祖国医学“血枯”、“血隔
2、”、“闭经”之范畴。,一、概述,二、病因病机,中医病因病机,现代医学病因及病机的认识,中医病因病机,（一）肾虚是本病发病的根本病机,（二）情志郁结与POF互为因果,（三）气血虚弱是本病发生的重要病机,（四）六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任,卵巢早衰与肾、肝、脾三脏相关，而主要责之于肾。肾藏精、主生殖，肾中精气的盛衰，直接关系到“肾一天癸-冲任一胞宫生殖轴”的功能状态，成为主宰孕育之本。月经产生的条件是肾气盛、天癸至、任通冲盛。七七则任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭而绝经。卵巢早衰的临床特点就是未至七七，但已出现“任脉虚、太冲脉衰少、天癸竭”，即“天癸早枯”。肾阴不足，精亏血少，天癸不足，冲任血虚，胞宫失
3、于濡养，经水渐断；肾阳不足，不能温化肾精以生天癸，冲任气血不通，胞宫失于温养，月水难至；肾精不足，天癸难充，冲任失畅，胞宫失养，月经的化源亏乏。多数学者认为该病的肾虚是以肾阴虚为主，兼肾阳不足。肾中精气亏虚是该病的根本，而肝之疏泄、脾之运化与其也有密切关系。,（一）肾虚是本病发病的根本病机,现代女性在社会生活中的压力越来越大，常引发精神紧张及情志焦虑、抑郁等情绪波动；处于生育期的妇女提早闭经，无疑在心理上产生重大包袱，加之长期患病就医，故易出现抑郁、焦虑、人际交往困难、敌对、恐怖等情绪和社交方面的心理问题，这些情志因素又可干扰“肾一天癸一冲任一胞宫生殖轴”的功能导致恶性循环。肝性喜条达而恶抑郁
4、，情志不畅，则肝失疏泄，气机郁结，郁久化火，暗耗气血，血海空虚，胞官失养，渐致该病；抑或疏泄失常，以致血行不利，胞脉受阻，经水不得下行，亦致本病。,（二）情志郁结与POF互为因果,脾是后天之本，气血生化之源。若脾胃化失司，气血化生无权，又兼气机不利，终致此病，临床上可见面色萎黄无华，乏力，纳谷不馨，舌体淡胖，苔腻，脉细，一派脾土不振之象。,（三）气血虚弱是本病发生的重要病机,六淫时毒作为外因虽然不是本病致病的决定因素，但却可以促进本病的产生。六淫之邪侵袭机体，尤其在经期人体抵抗力低下时，可循胞脉下袭胞宫，损伤冲任，干扰胞宫经血的盈溢，经水当至未至或至而时断，月水不下。如伤寒论所言：“妇人中风七
5、八日续得伤寒，发作有时，经水适断者，此为热入血室，其血必结。”又陈素庵所言：“更有始因六淫盛袭，兼受七情郁结，内外交伤，饮食日减，肌肉渐消，面黄发落，甚且潮热骨蒸，月水经年累月不至，名曰血枯。,（四）六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任,现代医学病因及病机的认识,（一）遗传学因素,（二）免疫学因素,（三）促性腺激素作用障碍,（四）酶缺陷,（五）原始卵泡储备过少,（六）医源性因素,（七）环境及感染因素,（八）心理因素,约10%的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代可共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经。研究发现，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的x染色体存在。普遍认为x染色体长臂影响卵
6、巢功能，而短臂影响身高，x染色体受损导致有丝分裂停止，即典型的Turner综合征(Turners syndrome)。55%Turner综合征的核型为45，X。在剩下的45%中，核型可为嵌合体45，X46，XX；45，X47，或者45，X46，XX47。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为两条x染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，x染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。,（一）遗传学因素,POF患者的卵巢自身免疫损害机制尚不清楚，可能是自身免疫功能亢进产生的抗体，能识别卵巢构成的某一或某些成分，通过抗原抗体反应损毁卵巢；也可能由于自身免疫性疾病，
7、使免疫功能紊乱后殃及卵巢。有学者研究发现，卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态，存在着CD4 CD8 明显下降，CD16细胞数增高及总补体溶血活性(CHSO)增高。最近有研究显示，健康育龄妇女、POF患者及自然绝经者，在外周血成熟T淋巴细胞总体水平是一致的，POF患者及自然绝经后妇女的CD8、CD16 T淋巴细胞数量明显升高，CD4 CD8 明显降低，POF患者出现的闭经、衰老与体内的免疫异常，不仅与细胞的相对数量有关，还与其调节功能有关，即与淋巴细胞亚群失衡有关。有研究报道，浸润到卵巢的淋巴细胞能产生一种蛋白质，使外周血淋巴细胞释放白细胞移动因子，使更多的淋巴细胞浸润到卵巢周围，加
8、重卵巢的损伤。POF也可能与排卵时伴有血管损伤有关，卵泡的某些成分因此进入血液循环，刺激抗体产生。正常妇女血中可发现卵巢及其组分抗体，但滴度较低。POF患者外周血中可检测出高滴度的抗卵巢抗体，包括抗卵泡内膜细胞抗体、抗颗粒细胞膜抗体、抗卵浆抗体、抗透明带抗体、抗黄体细胞抗体。,（二）免疫学因素,新近有研究表明透明带是自身免疫性卵巢早衰的重要抗原L1引发。由于卵巢抗体是来源于多种抗原成分的异质性抗体，且临床上对抗卵巢抗体的检测，亦不能说明抗卵巢抗体和卵巢功能损伤之间的因果关系，因此对卵巢早衰的患者进行免疫抑制治疗的效果，尚需随机临床试验的进一步验证。临床上发现，5%30%的POF患者同时患有其他
9、自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫癜等。胸腺是中心免疫器官，动物实验证实胸腺缺如易发生POF。Miller和Chatten也发现胸腺缺如女孩卵巢萎缩，卵泡缺如。幼年期若接受大剂量胸部放射线照射，可引起胸腺损伤，最终发生卵巢早衰。,许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未完全消耗，但免疫因素造成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。FSH的生理作用是由其生物活性所决定的，因此，POF的患者可能是由于FSH缺乏生物活性。有人发现POF患者和卵巢切除或自然绝经者血中FSH生物活性存在差异，而外源性FSH能成功诱导这些
10、患者的卵泡发育。促性腺激素作用障碍尚与FSH受体(FSHR)的异常有关。Aittomaki等的研究发现POF患者存在FSHR基因外显子的碱基变异，促性腺激素受体细胞外区域的突变导致其与促性腺激素的结合中断，而促性腺激素受体细胞内区域的突变导致促性腺激素与其受体结合后细胞内信号传递发生障碍，最终导致卵巢对促性腺激素缺乏反应。,（三）促性腺激素作用障碍,17a羟化酶及17，20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，导致性激素的缺乏，性激素水平低下，促性腺激素反馈性增高，患者多表现为原发性闭经，少数患者有正常月经，但卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF。半乳糖1磷酸酶尿苷转移酶缺乏可引起半乳糖血症，以
11、前认为增多的半乳糖可直接损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损害，半乳糖分子的渗入可改变促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。最近有研究表明，半乳糖对卵巢的影响主要和循环血中异常的FSH有关，而非先前报道的它对卵巢直接的毒性作用。粘多糖病患者也容易发生POF，机制尚不完全清楚，可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。,（四）酶缺陷,卵巢闭锁或耗竭过快如果胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞过少，或卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子(o0cyte meiosis inhibiting factor，OMW)，而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂后过早退化，就会引
12、起POF。,（五）原始卵泡储备过少,盆腔手术：40岁之前切除一侧或部分卵巢，许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未完全衰竭，而手术造成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。近年来的研究提示，一侧卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF或较早衰退的机会增加。此外，有研究发现子宫血行阻断后也可引起POF，而这一类型的POF多发生于输卵管手术后或者其他盆腔手术后。放疗和化疗：放射线可使卵巢卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞潴留等。化疗药物尤其是烷化剂可引起POF，化疗药物使卵巢包膜增厚，间质纤维化，但存在大量的停止发育的原始卵泡，因此化疗药物停
13、用后，65%70%的患者可以恢复卵巢的正常功能。子宫动脉栓塞(uterinearter-embolization，UAE)：应用于很多妇产科良性及恶性疾病中。Amato报道了UAE后3个月发生POF，又自然恢复月经的病例，建议对已完成生育计划及不适宜行肌瘤剔除术的子宫肌瘤患者行UAE手术。Ryu等通过彩超比较UAE前后卵巢的血运，发现几乎所有患者UAE后卵巢血管受阻加重，认为常规UAE时会发生非目标性的卵巢动脉栓塞。,（六）医源性因素,环境毒物破坏卵泡会导致POF。烟草是研究最广泛的改变卵巢功能的毒物。吸烟可以减少颗粒细胞芳香化酶及雌激素合成的关键酶的生成；降低雌激素的生物活性；还具有特异性抗
14、雌激素活性的作用；对下丘脑垂体功能也有影响。环境污染如使用大量的杀虫剂，以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织，引起POF。卵巢有明显的抗感染能力，但有感染因素可导致POF。35%的POF患者有腮腺炎，风疹等感染病史。在AIDS或淋巴瘤以及接受免疫抑制剂的器官移植者中，有发生巨细胞病毒性卵巢炎的报道。严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，导致POF。,（七）环境及感染因素,环境毒物破坏卵泡会导致POF。烟草是研究最广泛的改变卵巢功能的毒物。吸烟可以减少颗粒细胞芳香化酶及雌激素合成的关键酶的生成；降低雌激素的生物活性；还具有特异性抗雌激素活性的作用；对下丘脑垂体功能也有影响。环境
15、污染如使用大量的杀虫剂，以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织，引起POF。卵巢有明显的抗感染能力，但有感染因素可导致POF。35%的POF患者有腮腺炎，风疹等感染病史。在AIDS或淋巴瘤以及接受免疫抑制剂的器官移植者中，有发生巨细胞病毒性卵巢炎的报道。严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，导致POF。,（八）心理因素,三 临床表现,（一）月经的改变,（二）雌激素缺乏的表现,（三）相应病因的表现,（四）体征,（五）实验室检查,闭经是POF 的主要临床表现。POF 发生在青春期前表现为原发闭经,且没有第二性征发育；发生在青春期后则表现为继发闭经,40 岁以前月经终止,往往有第二性
16、征发育。POF 前月经改变的形式很不一致,约有50%患者会有月经稀发或不规则子宫出血；25%患者突然出现闭经。POF发病年龄取决于卵巢中原始卵泡的储备及卵泡闭锁的速度。卵泡储备少及闭锁速度快都会使卵巢功能提前衰竭。多数POF 患者卵巢功能衰退发生的过程是突然的且不可逆的,少数患者这一过程会持续一段时间,相当于自然绝经的过渡期。临床上偶有已诊断为POF 后又出现所谓一过性的卵巢功能恢复,表现为恢复正常月经,甚至有POF 患者妊娠的报道,但随着POF 确诊后时间的延长,卵巢功能恢复的机会也就越小。,（一）月经的改变,由于卵巢功能衰退,POF 患者除不育外,也会像绝经妇女那样出现一组雌激素低下症候群
17、,如潮热、出汗等血管舒缩症状,抑郁、焦虑、失眠、记忆力减退等神经精神症状,以及外阴瘙痒、阴道烧灼感、阴道干涩、性交痛和尿痛、尿急、尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。这些症状在原发闭经的POF 患者中相对少见。,（二）雌激素的变化,虽然POF 的确切病因尚不十分清楚,除了药物、手术、感染等明确的破坏因素外,研究认为多数POF 可能与遗传、内分泌及免疫性疾病有关。一些POF 患者可同时存在自身免疫性内分泌疾患,如肾上腺功能减低(Addison病)、糖尿病、甲状腺功能亢进或减退,甲状旁腺功能亢进或减退,其中以甲状腺功能减退最为常见。Kim 等在NIH 的一项前瞻性研究中对119 例染色体核型正常的PO
18、F 患者进行了分析,发现其中32 例患有甲状腺功能减低,3 例患有肾上腺功能减低,3 例患有糖尿病。,（三）相应病因的表现,Addison 病患者可有疲乏、无力、色素沉着、体重减轻、血压下降等表现；糖尿病患者可有多饮、多食、多尿、消瘦等表现；甲状腺功能亢进患者可有兴奋、急躁、怕热、多汗、多食、心悸等表现；甲状腺功能减退患者可有乏力、怕冷、腹胀、便秘、反应迟钝、智力低下等表现；甲状旁腺功能亢进患者可有肌肉无力、食欲不振、恶心呕吐、突然衰老、记忆力减退、情绪不稳、性格改变、全身或局部骨痛、关节肿痛、皮肤瘙痒等表现；甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤
19、干燥；类风湿性关节炎患者可有关节疼痛、僵硬；合并系统性红斑狼疮(SLE)患者可有发热、皮疹、关节痛等表现。,POF 患者可全身发育正常,多数患者智力正常、身高中等。Turner 综合征患者可有身材矮小、智力低下表现,此外还有颈蹼、桶状胸、肘外翻、贯通手、乳头间距宽、内眦赘皮、眼裂下斜、耳壳大而低、后发际低和第四、五掌骨及跖骨短、条索状卵巢。染色体异常引起原发闭经的POF 患者可有第二性征发育不全,如乳房发育不全,内生殖器未发育,阴毛、腋毛稀少甚至缺如等表现。盆腔检查可以发现阴道粘膜充血、粘膜下出血点等雌激素缺乏表现。极少数有淋巴细胞性甲状腺炎患者可触及增大的卵巢,伴或不伴压痛。,（四）体征,此
20、外,还应注意有无各种病因病变的体征。如Addison 病患者有疲乏、无力、手皮肤皱褶及牙龈色素沉着、体重减轻、血压下降等；甲状腺功能亢进患者可有突眼、甲状腺肿大、心率加快;甲状腺功能减退患者可有眼睑浮肿、舌大、毛发稀疏干燥、眉毛外1/3 脱落等特殊面容,以及声音嘶哑,皮肤干燥,心率缓慢等；甲状旁腺功能亢进患者可有肌肉萎缩、骨、关节压痛；甲状旁腺功能减退患者可诱发手搐搦征阳性等；类风湿性关节炎患者可有指关节肿胀如梭形,甚至畸形；SLE 患者具有特殊面容,面颊和鼻梁处的蝶形红斑。,1.性激素水平测定 血清激素水平测定显示FSH 水平升高,雌激素水平下降是POF 患者的最主要特征和诊断依据,一般FS
21、H 40 U/L,雌二醇 73.2 pmol/L。其中最敏感的是血清FSH水平升高,FSH升高是POF 的早期指标。偶尔POF 患者会有暂时的卵巢功能恢复,经连续测定血清性激素发现,几乎半数POF 妇女表现有间断性卵巢功能恢复,即血清雌二醇水平在183 pmol/L 以上,甚至有近20%妇女可出现间断排卵,即血清孕酮水平超过9.5 nmol/L。这种现象的病理生理特点与绝经过渡期相似,此期间卵巢内残存的卵泡仍有间断活动,导致性激素水平的波动性和不稳定性。因此,仅一次测定显示FSH水平升高不能断定卵巢功能一定完全衰竭,有时需重复测定,FSH持续升高提示POF 可能。应该注意的是,血清FSH 水平
22、并不能够一定反应卵巢中原始卵泡的数目,FSH 升高只是窦状卵泡在发育过程中缺乏雌激素和抑制素的负反馈时的表现。,（五）实验室检查,2.超声检查 多数POF 患者盆腔超声显示卵巢和子宫缩小,卵巢中无卵泡。但染色体核型正常的POF 患者有1/3 以上盆腔超声检查可有卵泡存在,有报道在确诊卵巢早衰6 年以后,超声仍可发现卵巢中有卵泡存在,但多数妇女这些卵泡不具有正常功能,卵泡直径与血清雌二醇水平之间也无相关性。对这种现象有两种解释,一种可能是卵巢中确有残存的卵泡,另一种可能是所谓“卵巢不敏感综合征”,即卵巢中有卵泡,但对FSH反应不敏感,因而卵泡不能发育。,3.骨密度测定 POF 患者可有低骨量和骨
23、质疏松症表现,其原因是低峰值骨量和骨丢失率增加。年轻妇女如果在骨峰值形成以前出现POF,其雌激素缺乏状态要比正常绝经妇女长得多,且雌激素过早缺乏引起骨吸收速度加快,骨丢失增加,因此更容易引起骨质疏松症。,4.自身免疫指标和内分泌指标测定 检测抗卵巢抗体的临床意义目前尚不肯定。抗卵巢抗体与卵巢炎的严重程度并无相关性,而且并不能预示是否会发生以及何时会发生卵巢功能衰退。用市售试剂盒检测可有1/3 正常妇女会有抗核抗体阳性。有研究显示肾上腺功能衰竭妇女类固醇细胞抗体阳性者可能会发生POF。对可疑自身免疫性疾病患者应检查自身抗体、血沉、免疫球蛋白、类风湿因子等。有临床指征时,可进行甲状腺功能(血甲状腺
24、激素、促甲状腺素)、肾上腺功能(血及尿皮质醇、血电解质)、甲状旁腺功能(甲状旁腺素)及血糖指标的测定。,5.其他检查 目前还没有非侵入性的检查来确定卵泡数目及功能,通过卵巢活检诊断卵巢炎或判断是否有卵泡存在对POF 诊断的意义目前尚未肯定,因为卵巢活检对确认POF 的分型没有帮助,而且有报道卵巢活检发现卵巢中缺乏卵泡者也有妊娠可能,故建议不常规进行。目前可通过GnRH 类似物进行刺激试验和用氯米芬促排卵试验来判断卵巢功能。孕激素撤退试验意义并不大,因为有些POF 前驱患者有时可以产生足够的雌激素而使孕激素撤退试验阳性。,（一）诊断 目前公认的卵巢早衰的诊断标准是：40 岁以前出现至少4 个月以
25、上闭经,并有2 次或以上血清FSH 40 U/L(两次检查间隔1个月以上),雌二醇水平 73.2 pmol/L。病史、体格检查及其他辅助实验室检查可有助于相关病因疾病的诊断。,四 诊断与鉴别诊断,（二）鉴别诊断1、卵巢不敏感综合征。原发闭经多见，雌二醇正常或下降，FSH 40 U/L，内外生殖器以及第二性征无明显萎缩现象，染色体核型正常，超声能探测到卵泡。2、低雌激素闭经。孕激素试验阴性，雌二醇水平 20ng/L，促性腺激素水平正常或低下。3、多囊卵巢综合征。可有闭经、不孕、肥胖以及雄激素增多的表现，垂体兴奋试验6090分之后，FSH无明显增高，但是LH反应亢进，B超示卵巢呈多囊性增大。4、高
26、泌乳素血症。可有闭经、泌乳的表现，但是血PRL升高，血FSH、LH低。,五 治疗,（一）辨证论治,（二）西医治疗,（三）针灸推拿,目前，临床上一般将本病分为以下几个证型：1.肾阳亏虚型 症见闭经，畏寒肢冷，腰酸，神疲乏力，带下清冷，性欲淡漠，舌淡，苔白润，脉沉弱。治以益肾壮阳，散寒祛饮。方用阳和汤加味。药用熟地黄、鹿角霜、鹿角胶、白芥子、肉桂、麻黄、干姜、甘草、仙茅、阳起石。,(一)辩证施治,2.肝肾阴虚型 临床可见闭经，五心烦热，两颧潮红，烘热汗出，烦躁易怒，阴部干涩、灼痛，白带量少，舌红、苔少，脉细数等症。治以滋补肝肾、养阴生津。柴瑞自拟益肾补冲汤(由杜仲、川续断、菟丝子、桑寄生、仙茅、淫
27、羊藿、枸杞子、肉苁蓉、鹿角霜、何首乌、熟地黄、当归、太子参、生黄芪、茯苓、山药、砂仁、紫河车粉等药味组成)，继用桃红四物汤加味(由当归、炒赤芍、川芎、生地黄、桃仁、红花、益母草、川牛膝等药味组成)治疗本证。,3肝郁气滞型 临床可见经闭，胸胁胀痛，烦躁易怒，腰酸，尿频，性欲淡然，舌红、苔黄，脉弦数等症，治以行气疏肝解郁。用六味地黄丸合逍遥丸加减以疏肝补肾，药用熟地黄、山药、山茱萸、丹皮、泽泻、茯苓、当归、白芍、柴胡、白术、川楝子、淫羊藿、紫河车、川牛膝等。,4痰湿阻滞型 临床可见经闭，带下量多，形体肥胖，胸脘满闷，面浮肢肿，神疲肢倦，头晕目眩，舌淡胖、苔白腻，脉滑等症状，治以益肾健脾、豁痰除湿。
28、药用茯苓30g，桂枝、陈皮、半夏、车前子各10g，白术、党参、菟丝子、枸杞子、丹参、牛膝各15g，甘草6g，治以益肾健脾、化瘀豁痰。,5肾虚血瘀型临床可见经闭，头晕耳鸣，腰膝酸软，乏力，面色不华，性事莫然，舌黯，脉涩等症状，治以补肾活血调经。用桃红四物汤合二至丸，加山茱萸、巴戟天、淫羊霍、鹿角霜、紫河车补肾益精；加牛膝、地鳖虫活血通络，引血下行，使阴阳平衡，天癸复至，血海充盈，月事以时下。,治疗目的主要是保持女性特征，保护生殖功能，改善心理状况，预防远期慢性疾病。,（二）西医疗法,1.激素替代治疗 激素替代治疗是目前针对POF患者广泛应用的治疗方法，应用时间一般从确诊开始至自然闭经年龄(50岁
29、左右)。存在原发性闭经的POF患者，应尽早诱导青春期发生以促乳房和子宫发育。对于继发性闭经患者，激素替代治疗可缓解或消除围绝经期症状，改善性功能及因雌激素缺乏引起的代谢异常，降低冠心病、骨质疏松及骨折的发生率。分为雌、孕激素序贯联合或连续联合方案。,(1)序贯联合方案：模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，于周期后半期加用孕激素10l4d。如倍美力0625mg，1次d，连服128d，其中后1014d加孕激素如醋酸甲羟孕酮48mgd，或微粒化黄体酮200mgd，或地屈孕酮10-20mgd。(2)连续联合方案：雌、孕激素合并应用，如倍美力03045mg，1次d，同日服用微粒化黄体酮100mgd，或地
30、屈孕酮5mgd。,2.助孕治疗：对有生育要求者，采用较大剂量雌激素以维持子宫发育及在短时间内使FSH抑制到正常水平，并定期停药以期待排卵的恢复。此外，子宫内膜微创手术可改善子宫内膜的容受性，有利于孕卵着床，子宫内膜微创术是一种机械手段，月经第10天酌情轻刮子宫内膜各壁，改善子宫内膜容受性的机制是通过搔刮可以清除部分不规则的子宫内膜，去除局部的病理变化，促进子宫内膜螺旋动脉生成和子宫内膜血管生成，促进上皮和基质细胞增生和分化，调节毛细血管舒缩活动，增加子宫内膜血流，促进基质细胞水肿和蜕膜化，增强子宫内膜对外源性激素的敏感性，有利于胚胎着床。事实上，约50的POF患者可出现间歇性排卵现象，其中5
31、10的患者在确诊后自然受孕。应结合患者的生活习惯和既往病史，对患者的病因、诊断、临床分型及预后做出正确的判断，重视早期症状和表现，给患者最佳的生育指导。,另外，在诊治其他系统疾病时，要充分考虑如何保护患者的生殖功能。也有学者认为，对于未生育的妇女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠，应在观念和经济都接受的合适时机行增卵胚胎移植助孕。赠卵胚胎移植对于要求生育的POF患者目前仍是获得妊娠的最有效治疗。近年来卵巢移植技术发展迅速，其研究包括卵巢异种移植、卵巢异体移植和卵巢自体移植。随着免疫移植学、卵巢组织冻存技术的发展，卵巢移植技术将成为解决女性内分泌和生殖障碍的可行方法。,3.免疫治
32、疗：免疫性卵巢炎约占P O F病因的4，免疫抑制治疗可恢复卵巢的功能。此外，与P O F相关的自身免疫性疾病还有自身免疫多腺体综合征、甲状旁腺功能减退、糖尿病、垂体炎等，应有针对性的进行治疗。,4.心理治疗：POF是一类对于生存质量存在较重影响的身心疾病。POF患者不同程度存在焦虑、抑郁、愤怒、自尊心降低与性欲低下等诸多的心理卫生问题，因此，应指导患者正确认识疾病，针对不同年龄和需求的患者制定明确的治疗方案，并取得家属的关心和对治疗的配合，尽早积极采用有效的治疗措施。,督脉起始于胞中，下出“会阴”，沿脊柱上行，至项“风府”穴处络脑，为“阳脉之海”，在全身中起到统率作用，且督脉“合少阴上股内后廉
33、，贯脊属肾”，与肾相通，取督脉、肾经诸穴，意在调其脉气，鼓动肾气功能。据报道，针刺能提高患者激素内环境的稳定能力，使垂体一性腺轴的功能得以改善。现代医学研究认为，针灸能激活脑内多巴胺系统，调整脑一垂体一卵巢的自身功能，使生殖内分泌恢复正常的生理动态。,（三）针灸推拿,六 防治原则,（一）保护生殖功能,预防卵巢早衰发生,（二）治疗原发疾病或伴随疾病,（三）早期发现,早期防治,（四）恢复卵巢功能,（五）正确补充性激素,对年轻妇女实施化学治疗或(和)放射治疗时,可常规应用GnRHa来保护患者生殖功能,尽量选用对卵巢损伤较小化疗方案。已经达到推荐的治疗周期时,应及时终止治疗。对年轻患者施行放射治疗应尽
34、可能地避免直接照射盆腔,必须进行盆腔照射时可行卵巢移位手术,将卵巢移至照射区外,必要时取出部分卵巢组织冷冻保存以备发生卵巢早衰实施自体卵巢移植所需。年轻妇女尤其是未生育者患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,应尽量避免应用雷公藤、火把花等对卵巢有肯定损伤的中药或成药制剂。,（一）保护生殖功能,预防卵巢早衰发生,（二）治疗原发疾病或伴随疾病（三）早期发现,早期防治,卵泡早期测定时血清FSH水平超过20 U/L,或超过10 U/L并伴有抑制素A和B水平下降,提示卵巢储备功能已经降低,患者可能已经步入卵巢功能衰退进程中。对出现围绝经期临床表现且实验室检查提示卵巢储备功能下降者,应进一步查
35、明原因。病因明确者,消除病因或启用卵巢保护措施。病因不能查明者,可及早应用性激素补充治疗。研究证实,卵巢早衰前施行性激素补充治疗者,卵巢功能的自然恢复率明显高于已经发生卵巢早衰接受性激素治疗者。,卵巢的主要功能包括卵细胞成熟和分泌以雌激素和孕激素为主的女性激素。已经发现,部分卵巢早衰患者系垂体促性腺激素的氨基酸结构多态性的一种表现,其卵巢内的卵泡数量与同龄人相似,应用外源性促性腺激素可恢复卵泡的正常发育,并伴随分泌雌激素和孕激素,常用药物有:人绝经期促性腺激素(HMG)和FSH,每日应用HMG 150 U或FSH 75 U,监测卵泡发育和血雌激素变化,根据结果适当调整每日用药剂量。卵巢移植可恢
36、复受卵者的卵巢功能,异体卵巢移植目前尚存在供体来源、排异反应、移植物抗宿主综合征以及移植后长期的免疫抑制剂应用所引起的健康损害等问题,作为一种治疗手段还需进一步研究,至少需解决供体来源和应用基因剔除等技术消除排异反应后才能在临床上得到一定程度的应用。自体卵巢组织的新鲜和冷冻移植技术近年取得长足进步,已经将此技术应用于将接受放射治疗或和化学治疗的恶性肿瘤患者。,（四）恢复卵巢功能,年轻患者,无生育要求,期望正常月经者可应用雌、孕激素序贯疗法建立人工周期。无生育及月经要求的患者,可应用雌、孕激素序贯疗法或雌、孕激素连续疗法。用药期间应定期进行随访,并根据随访结果指导后续用药剂量。长期应用性激素补充治疗者,应在用药前,用药后定期进行乳房相关检查,有钼靶X线乳房摄片条件的医院最好进行乳房摄片;常规进行盆腔检查和阴道细胞学检查,在用药期间应注意患者的肝肾功能变化,一旦异常,及时停药。用药剂量应个体化,具体掌握原则是使患者感到舒适(症状消失而无副反应感觉)的最小剂量作为长期维持剂量。,（五）正确补充性激素,谢 谢！,
