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1、韦格纳肉芽肿的诊疗常规,许漫龙,概述,韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉。病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为特征。主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联征）,通常以鼻粘膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床 常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、耳和皮肤，亦可侵及心脏及神经系统等。,一、历史及流行病学,1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而 死亡的
2、患者。1936年和1939年Friederich Wegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。1954年，人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因Friederich Wegener医生而得名。,男性略多于女性。可见于从儿童到老年人的任何年龄段，但通常以中年人多发，40-50岁是本病的发病高峰。美国Gary S.Hoffman的研究，WG的发病率为每30,000-50,000人中有一人发病，我国的发病情况目前尚无统计资料。,二、病因与发病机制,病因至今未明目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素。遗传易感性：有文献报道，WG可能和 HLA-B50,
3、B55,HLA-DR1以及HLA-DQw7有关。环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)以及金黄色葡萄球菌。,发病机制,WG发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞(endothelial cell,EC)及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：1.p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)2.c-ANCA为胞浆型，靶抗原为PR3，对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，其滴度与疾病的活动性相关。,c-ANCA(
4、PR3-ANCA)对WG具有很高的特异性。,三、病理改变,典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。,肺部病变的特点是：坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎。前者导致高密度的结节影，后者则引起弥漫性肺出血。肾脏病变的特点是：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易鉴别。,三、病理改变,四、临床表现
5、,1.一般症状,起初的症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变、皮疹或眼、耳、喉部感染等。发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引起。大约90%的患者以感冒、鼻窦炎或过敏样症状开始，且对通常的治疗措施无效。,2、上呼吸道症状,通常表现是持续地流鼻涕或其他感冒样的症状但对基本的治疗无效，而且不断加重。主诉包括流鼻涕、鼻窦炎、鼻粘膜溃疡和结痴，因耳朵感染影响听力等。严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽 鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑以及呼吸喘鸣。,3、下呼吸道症状,常见的症状：咳嗽、咯血、胸闷、气短以及肺内阴影。有约7%的患者可出现慢
6、性支气管狭窄，常为病情缓解后的慢性病变。,查体：可有叩诊时浊音，听诊呼吸音减低以及湿哆音等体征;其他还有肺实变以及胸膜炎的体征。肺功能：可出现阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。肺部影像学检查：肺部结节影，结节内偶可含有空洞。,出现肺部表现的患者应及时除外肺部感染性疾病，以免采用免疫抑制治疗后出现肺部感染扩散以致患者死亡。WG患者中有40%的严重感染源自肺部感染，并成为WG主要的死亡原因。,4、肾脏损害,WG患者根据是否出现肾脏病变进行分类，无肾脏受累者称为局限型。20%的患者在起病时 具有肾脏的病变，在整个病程中则有约 80%的患者肾脏受累。表现：蛋白尿、红、白细胞及管型
7、尿，病情严重时伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭。,5、眼受累,眼受累的比例最高可至 50%以上，其中约15%的患者为首发症状之一。可累及眼的任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、巩膜表层炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。眼部病变多缺乏特异性，但因眶内肿物引起的眼球突出有助于诊断。,6、皮肤粘膜,下肢高出皮面的紫癜、多形红斑、斑疹、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。病理类型为白细胞破碎性血管炎，常与肾脏受累同时出现。,双足紫癜,高出于体表的紫癜,背部紫癜,7、神经系统,约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神
8、经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类 型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于诊断。颅神经受累、中枢神经系统受累,8、关节病变,发病时约30%，总计约70%。关节疼痛、肌痛及关节炎。关节炎（30%）：单关节或多关节的肿胀和疼痛;可为对称性、非对称性以及游走性。约有半数类风湿因子检测阳性。与RA的区别：无关节破坏以及关节畸形。,9、其他,心脏：心包炎、心肌炎。胃肠道：腹痛、腹泻、出血等。可有脾脏受损。泌尿生殖系统(肾除外)：较少见，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等。,10、并发症,常见并发症为：大量咯血、急性呼吸衰竭、急性肾功能衰竭、耳聋、失明以及神经系统病变。,五、实验
9、室检查,1.常规检查2.抗体检查 3.影像学检查,1、常规检查,血常规：中性粒细胞计数以及血小板计数增多、正细胞正色素贫 血。ESR和CRP水平增高。RF阳性、血清免疫球蛋白增高尿常规：监测是否有肾脏受累，镜下血尿(RBC5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。,2、抗体检查,1.ANCA：c-ANCA（+）：90%以上病情活动的患者及40%病情静止的患者。c-ANCA是对WG有特异性的抗体，且与WG的活动性有关。,2.抗内皮细胞抗体（AECA）：在 WG的阳性率为 55%-80%AECA滴度的消长与疾病的活动性相关，故可借此将疾病本身的活动与并发的感染、肾功能不全、或药物
10、的副作用等情况相区别。,3、影像学检查,1.X线检查 双肺多发性病变，以双下肺多见，病灶以结节影最为常见，约50%可以伴有空洞形成。特点：呈戏剧性改变、迁移性，也可自行消失。出现弥漫的毛玻璃样透亮度下降，提示肺泡出血可能。粟粒样、局灶性浸润，肺不张，肺间质病变，还可见气管狭窄。纵隔病变以及胸膜病变少见。,2.CT检查主要为伴或不伴空洞的结节影和气道的实变影，后者常见于双侧的或弥漫性肺出血。肺间质病变气管狭窄等,4、病理活检,上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成。肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性;血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎。肾：局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎;免疫荧光检测无或很
11、少免疫球蛋白以及补体沉积。,六、诊断及鉴别诊断,1、诊断：1990年美国风湿病学会(ACR)对韦格纳肉芽肿的分类诊断标准。共4条，符合2条或2条以上时即可诊断WG 敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。,对有以下情况者应反复进行活组织检查:不明原因的发热伴有呼吸道症状;慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生;眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿;肺内有可变性结节状阴影或空洞;皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。,2、鉴别诊断,1、显微镜下多血管炎 MPA常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血管炎，很少累及上呼吸道。检验多为p-ANCA阳性，一般无肉芽肿形成。2、Churg-Strauss
12、综合征(变应性肉芽肿性血管炎)CSS常有过敏史和有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。WG常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成。,3、淋巴瘤样肉芽肿病 是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。4、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syn-drome)以发热、咳嗽、咯血 及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。多缺乏上呼吸道病变。肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。,七、治 疗,治疗又可分为3期：诱导
13、缓解、维持缓解、控制复发 糖皮质激素加CTX联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。85%90%的患者对CTX治疗有反应，75%的患者获得完全缓解。获得缓解的中位时间是12个月。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎。,1、糖皮质激素,活动期用泼尼松 1.01.5 mg/(kg*d).对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0 g/d连续用3天.一般糖皮质激素用4一6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。,2、免疫抑制剂,1.CTX,为治疗本病的基本药物
14、。通常给予每天口服CTX 1.5-2.0 mg/kg,也可200mg qod。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。严重病例：CTX 1.0g冲剂治疗，每34周一次，同时给予口服100mg qd.注意观察不良反应：继发感染、骨髓抑 制，外周血白细胞降低等。,2.硫唑嘌呤,有抗炎和免疫抑制双重作用。一般用量为14 mg/(kg.d)，总量不超过200 mg/d。该药的副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。,3.甲氨蝶岭(MTX),一般用量为10一15mg qw，口服、肌注或静脉注射疗效相同。如CTX不能控制可合并使用。,4.环抱素A(CsA),作用机制为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞
15、。优点：无骨髓抑制作用，缺点：但免疫抑制作用较弱。常用剂量为35mg/(kg*d)。主要副作用为:恶心、厌食、皮疹、多毛、血压升高等。,5.霉酚酸酯（骁悉),初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量 1.Og/d，分23次口服，维持 6-9月。优点：肝、肾毒性和骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小。,6.静脉用丙种球蛋白(IVIg),一般与激素及其他免疫抑制剂合用。剂量为300400mg/（kg*d），连用57天。大剂量丙种球蛋白在体内半衰期为2125天。,3、其他治疗,1.复方新诺明片,对于病变局限于上呼吸道、已用泼尼松和CTX控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗。常用量：
16、26片/天。能防治卡氏肺囊虫感染，延长生存时间。,2.生物制剂,TNF-a受体阻滞剂（如类克及益赛普）与泼尼松和CTX联合治疗能增加疗效，减少后者的副作用;对泼尼松和CTX治疗无效的患者也可试用TNF-a受体阻滞剂，能收到理想的疗效;最终 疗效还需要更多的临床资料。,3.血浆置换 4.血液透析 5.手术治疗,八、预后,未经治疗平均生存期是 5个月，82%的患者一年内死亡，约90%的患者两年内死亡。合理治疗下：8年死亡率为13%（1992年Hoff-man统计）5年和10年死亡率分别为28%和36%（1996年Mat-teson公布）,影响预后的主要因素是：难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关。但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。,谢谢！,
