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1、第二十章 治疗神经退行性疾病药物,第四篇 中枢神经系统药理学,中枢神经退行性疾病,是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生疾病的总称帕金森病 Parkinsons disease,PD阿尔茨海默病 Alzheimers disease,AD亨廷顿氏舞蹈病 Huntingtons disease,HD,病情特点,中枢神经元退行性变、缺失蛋白质异常聚集物PD：-synucleinAD：tauALS：SOD,帕金森综合征(Parkinsons disease,PD),又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。英国人J.Parkinson于1817年首先
2、描述而得名。,Clinical symptoms,静止性震颤：口唇、舌和头部肌强直：四肢铅管样强直面具状脸运动迟缓：拖曳“慌张步态”“小写症”植物神经功能障碍：油脂脸、垂涎大小便困难,病理学特征,黑质致密带多巴胺神经元缺失纹状体神经末梢退行性病变,+,2023/7/15,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,治疗过程,抗帕金森病药物分类拟多巴胺药=,ACh,DA,拟多巴胺类药,AADC,多巴胺,多巴,返回DA能神经末梢,MAO,COMT,由肾排泄,酪氨酸,TH,DAR,一 拟多巴胺类药,DA前体药：左旋多巴(levodopa)左旋多巴降解抑制药AADC抑制剂：卡比多巴(carbido
3、pa)MAO-B抑制剂：司来吉兰(selegiline)COMT抑制剂：托卡朋(tolcapone)中枢DA受体激动药：溴隐亭(bromocriptine)影响DA释放和再摄取药：金刚烷胺(amantadine),左旋多巴（Levodopa,L-dopa),AADC,卡比多巴,临床应用,抗帕金森病：与外周AADC抑制剂合用轻症及年轻患者疗效好肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差23周起效，16月获最大疗效疗效金森综合征无效治疗肝性脑病：中枢生成NE,不良反应,早期反应胃肠道反应：80，恶心、呕吐、食欲不振心血管反应：30%，体位性低血压长期反应运动障碍：不自主异常运动,多巴脱羧酶抑制剂卡比
4、多巴(carbidopa）,不能通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用减少左旋多巴剂量75不良反应明显减少,常用制剂,卡比多巴与L-DOPA的复方制剂心宁美（卡左双多巴，1:41:10）苄丝肼与L-PODA的复方制剂美多巴（多巴丝肼，1:4）,MAO-B 抑制剂司来吉兰（selegiline),MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA自由基清除剂，延迟神经元变性和PD发展可影响疗效,盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。,选择性COMT抑制药恩他卡朋(entacapone),外周COMT抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织改善“开-关”现象Stalevo=恩他卡朋左旋多
5、巴卡比多巴,多巴胺受体激动剂溴隐亭（bromocriptine),中枢D2受体激动剂黑质纹状体D2受体：PD结节漏斗部D2受体：泌乳、闭经等不良反应多体弱激动作用,影响DA释放和再摄取药金刚烷胺(amantadine),合成抗病毒药抗PD作用机制促使DA能神经元释放DA抑制DA再摄取直接激动DA受体特点：快效、短效110天见效失效也快，68周疗效减退,中枢抗胆碱药苯海索(trihexyphenidyl,安坦(artane),对中枢M受体阻断药对震颤效果好，对运动迟缓效差主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发性运动障碍除外）,阿尔茨海默病(Alzheimers disease),即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。以认知功能障碍和记忆损害对特征。病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元内NFT和SP形成。,治疗策略增加中枢胆碱能神经功能,胆碱酯酶抑制剂多奈哌剂，石杉碱甲，加兰他敏，卡巴拉汀NMDA受体拮抗剂美金刚,
