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1、遗传学综述论文 -亨廷顿氏舞蹈症关键词：Huntington病、常染色体、亨廷顿蛋白质、包涵体、刚果红、胆汁酸等。正文： Huntington病或称Huntington舞蹈症，首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病。现就Huntington舞蹈病的研究情况进行综述，包括其发病原因、主要症状、发病机制、对人体的危害以及关于治疗Huntington舞蹈病的研究。一、发病原因：1993年，Huntington病的治病基因Huntingtin被定于4p16.3，基因全长180k有67个外显子，患
2、者由于基因突变或者第四对染色体内 DNA(脱氧核糖核酸)基质之 CAG三核甘酸重复序列过度扩张,造成脑部神经细胞持续退化，其基因产物为一个约为330kDa的蛋白，名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。主要表现为进行性加重的持续性非自主运动、精神异常和智力障碍。患者非自主性的舞蹈样运动是由于脑部深层及调节运动的大脑基底神经结构异常所致，累及全身肌肉，但以面部以上和上肢最为明显。随着病情的加重，基底神经节以外的神经元退化会导致精神和神经障碍，并有进行性的智力障碍，最终出现痴呆。患者大多数有阳性家族史。二、主要症状： 病因主要是家族遗传或者基因受到外部刺激而发生突变。只要自双亲任一方遗传缺陷的基因,皆会表
3、现出病征。此病家系主要临床特点为2672岁发病平均38.0岁；病程6-20年，平均9.6年。患者发病年龄、病情进展级病情严重程度不一，这些与文献1报道一致。病征主要表现为：1.情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。2.手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。3.智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。4.此外还可有共济运动失调、吞咽困难和构音障碍，这也与国外报道相似2一般来说，导致患者死亡的原因是因为突然跌倒或者感染其他并发症。目前药物可以控制、减缓情绪波动和动作问题，但无法彻底根治该疾病。三、发病机制与研究进展：1、日本理化研究所日前宣布，研究人员发现一种与亨廷顿舞蹈病发病相关的转译因子。研究人员认
4、为，如果能够控制这种转译因子，就可能开发出针对这种疾病的治疗方法。理化研究所在新闻公报中说，研究人员发现，亨廷顿舞蹈病的病因在于一种调节基因表达的转译因子“”表现异常，由此产生的异常蛋白质会积聚在神经细胞内，导致神经细胞功能异常和死亡3。2、Huntington聚合体和包涵体可能导致纹状体和大脑皮质运动区椎体细胞死亡4。3、线粒体功能异常很和兴奋性氨基酸质受体功能过强5。4、有研究小组说，他们通过基因工程方法将人类的“亨廷丁”变异基因导入实验鼠体内。研究发现，实验鼠大脑细胞在修复受损过程中，会慢慢变得“力不从心”，于是大脑的受损逐渐累积，最终表现出亨廷顿舞蹈病的各种症状6。5、另外有专家说：氧
5、化过程损害，而细胞通过修复酶尽力清除所受损伤。通常情况下，体内这种受损与修复过程十分常见。而在亨廷顿舞蹈病致病基因影响下，修复酶起初还能尽力检查损伤并努力修复，但时间一长，损伤数量越来越多，超出了细胞修复系统的能力范围，直至引发疾病7。8、ApoE基因对Huntington病发病年龄有影响，4等位基因使发病年龄提前，ApoE4基因在不同神经变性疾病中表现各不相同8。四、Huntington病潜在的治疗方法：1. 美发现可延缓“亨廷顿舞蹈病”发作的胆汁酸， 美国研究人员于2002年找到了一条治疗“亨廷顿舞蹈病”的新线索。他们在实验鼠身上发现，一种胆汁酸能有效减轻这一疾病对脑神经细胞的损伤。亨廷顿
6、舞蹈病目前尚无有效的治疗方法，但目前已可以在胎儿出生前，检测其体内是否携带导致该病的变异基因。如果今后研究能证明胆汁酸疗法对人体也适用，且可以在患者年幼时对其脑神经细胞死亡起预防作用，那么将有可能实现对亨廷顿舞蹈病患者的终身防治。但目前离这一目标还很遥远，在开始人体临床试验前，尚需大量研究工作9。2、亨廷顿舞蹈病可能不完全取决于遗传因素 传统理论认为亨廷顿氏病是一种强遗传因素引起的大脑神经退行性疾病，但它造成大脑认知功能衰退的病理机制至今还没有完全被人们所认识。特里戈领导的科研小组对感染了亨廷顿氏病的小鼠模型进行实验。他们给小鼠喂食一种对线粒体产生损伤的霉素，发现有少量谷氨酸盐积聚在亨廷顿蛋白
7、质上，使脑神经细胞内毒素水平不断增加，导致脑神经细胞功能不全和数量减少，直至神经细胞全部死亡。科研小组对该病患者脑部切片进行检查时还发现，亨廷顿蛋白质里含有折叠的核苷酸，会使大脑沟回区神经细胞的重量至少损失30。因此他们认为，造成这种异常的“罪魁祸首”很可能是毒蛋白。毒蛋白通常存在于大脑和其他组织中，是一种不依赖任何遗传物质就能自行复制、增殖和引起致命传染的物质，其异常积聚形态能使脑组织变成海绵状，导致脑萎缩，发展成痴呆甚至死亡10。3、“包涵体”研究的新成果 当患者发病后，体内产生变异的亨廷顿蛋白质。该蛋白质在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团，这些不溶水的分子团被称为“包涵体”。业内主流认为，
8、包涵体破坏了神经元，是亨廷顿舞蹈症的生化指标之一，因为患者脑细胞中有许多包涵体，而健康人脑细胞中却没有。而有的科研人员则认为包涵体是机体进行自我保护的一种机制，Weill Medical College of Cornell University的美籍华裔助理教授李沉简是这一观点的坚实支持者。他利用基因bank技术和乳糖操纵子技术，以及对小鼠的大脑切片的荧光显微镜观察等多项试验，证明了在他的实验中，包涵体是机体的一种自我保护机制。 为了探明包涵体这种特殊物质的真正作用，美国加利福尼亚大学的科学家发明了一种方法，观察患有亨廷顿舞蹈病的实验鼠的神经元形成、发育和消亡。科学家通过转基因技术，培育出亨
9、廷丁基因发生变异的实验鼠。随后，他们将转基因鼠大脑中的大量神经元转移到培养液中，对其进行观察。实验结果表明，神经元中变异的亨廷丁蛋白质越多，细胞就越容易死亡；而包涵体越多，细胞的寿命就越长。研究人员得出结论说，变异蛋白质的聚集也许是造成病情加剧的原因；然而，变异蛋白质聚集到足够大而形成包涵体，这种现象可能是神经系统抵抗疾病的信号，是机体自我保护的一种机制。另外，科学家也指出，神经元在大脑中对包涵体的反应也许与在培养液中的不同。不过，实验鼠的神经元是目前反映亨廷顿舞蹈病细胞活动的最佳模型11。此项实验不但改变了科学家对包涵体的认识，可能也会改变亨廷顿舞蹈病的治疗方法。目前，很多医药厂家都在研制阻
10、止变异亨廷丁蛋白质聚集成包涵体的药物。由此项最新的研究推断，这些药不仅不会遏制病情，反而会加速该病的发展。医生迄今尚未发现治疗亨廷顿舞蹈病的有效手段。随着病情的不断加重，患者可能在10至25年内死亡。4、RNAi干扰方法降低了亨廷顿舞蹈症小鼠的HD蛋白水平 爱荷华州大学的医学研究人员利用RNAi干扰方法的方法降低了小鼠的HD蛋白水平的报道并且提到该研究已经有效改善了HD对小鼠造成的相关的运动和神经异常症状。研究人员以携带有RNA干扰分子遗传信号的病毒为载体，将其注射到HD小鼠模型的大脑内，这种小鼠出现的典型的亨廷顿症状显著减轻12。5、与亨廷顿舞蹈病治疗有关的关键蛋白 亨廷顿舞蹈病是由一个变异
11、型亨廷顿基因（huntington gene）引起的，该基因可具有许多个氨基酸（称作谷氨酰胺）拷贝的蛋白质。正常的亨廷顿蛋白含有10-25段谷氨酰胺序列。但如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，并在神经元内形成大的丛群。这将杀灭大脑纹状体部位的这些细胞，从而导致特有的协调力丧失和痴呆症。美国的研究人员认为，治疗亨廷顿舞蹈病的分子线索的发现有可能使开发保护大脑的药物成为现实。伦敦Guy、King和圣托巴斯医学院的神经遗传学家Gillian Bates认为，这的确是一项重要的研究结果。本项研究揭示了与亨廷顿舞蹈病相关的缺陷蛋白如何杀灭大脑细胞的机制，此外还发现了有效的药物靶目
12、标13。6、美科学家发现刚果红可治疗亨廷顿舞蹈病 这一发现为治疗亨廷顿氏舞蹈病提供了新思路，但还需进一步研究改进才能将这种方法用于临床。刚果红还被用于标记阿尔茨海默氏症、克雅氏症等脑病样本中的异常蛋白，因此它也可能有助于防治这些疾病14。 尽管如今对Huntingtons Disease的探讨另有很多不尽人意的处所，可是跟着对Huntingtons Disease探讨的深切，相信终有一天Huntingtons Disease能被彻底治愈。参考文献：待添加的隐藏文字内容1(1)Quinn L, Reilmann R, Marder K, et al A ltered movement traje
13、ctories and force control during object transport in huntingtindisease J.Mov disord ,2001,16:469(2)Smith MA ,Brandt J,Shadmehr R Motor disorder in huntingtins diease begins as a dysfunction in feedback control J.Nature,2003,403,544(3)2008年3月17号 新华网东京电（记者钱铮）(4)Zainelli GM , Ross CA , Troncoso JC , et
14、 al Tranaglutam inase cross link in intranuclear inclusion in Huntington disease J.Neuropathol Exp Neurol,2003,62:14(5) Christopher Ross,Ted Dawson Huntingtons Disease J.Move disord ,2008,16:433(6)2007年3月23日英国自然杂志报告(7) 新华网华盛顿2008年4月23日（记者张忠霞）(8)王育新，张本旭，张伟 ApoE基因对亨廷顿在发病率上的影响 中风与神经疾病杂志J,2006,27:2(9) 2002年美国全国科学院学报(10) 2004年4月墨西哥国立自治大学细胞生理学研究所马谢乌特里戈等三位科学家研究报告(11) 2004年10月14日英国自然杂志(12) 2005年美国杂志Proceedings of the National Academy of Sciences (13) 2003年巴尔的摩Johns Hopkins大学的Christopher Ross和Ted Dawson研究报告(14) 2003年1月23日英国自然杂志
