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1、,中国慢性乙肝防治指南,背景:中国乙肝感染率高,危害严重治疗乙肝的药物和疗法多而乱各种广告宣传严重误导患者和公众近年抗乙肝病毒药物发展很快专业人员也亟需更新观念目的:规范我国乙肝诊疗,提高我国乙肝防治水平,指南的主要内容,病原学、流行病学及自然史乙型肝炎预防慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗,临床诊断,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染携带者慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化乙肝相关肝癌,携带者,慢性(活动性)HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，血清ALT和AST正常，肝组织学检查一般无明显异常
2、。,非活动性HBsAg携带者-血清HBsAg阳性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，-血清ALT和AST正常，-肝组织学检查一般无明显异常。,慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢乙肝 血清HBsAg、抗-HBe阴性，HBV DNA和HBeAg阳性，血清ALT/AST持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg阴性慢乙肝 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT/AST持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,隐匿性慢性乙型肝炎-血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性-有慢性乙肝的临床表现。-可伴有
3、血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性-诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化 临床分级一般属Child-Pugh A级。可有轻度临床症状及肝功异常，无肝功能失代偿表现。可有门脉高压征，如脾功亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等。,失代偿期肝硬化-临床分级一般属Child-Pugh B、C级。-有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、腹水等严重并发症。-多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT/AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)60%。,HBeAg阴性慢乙肝的发病率和
4、危险性,发病率逐渐上升，国内资料显示目前HBeAg阴性慢乙肝比例为37-54%1-2 有研究发现HBeAg阴性慢乙肝随访6年，1/3的病人发生肝硬化，而继续随访4年，该肝硬化人群的死亡率和肝癌发生率为29和143 亚洲HBeAg阴性乙肝自然史的资料匮乏,1.Du Heng,et al.J Med Virol 2004 2.Hou JL et al.Chin Med J 20033.Hadziyannis.Hepatology 2001,慢性乙型肝炎治疗,谁应该接受治疗？何时开始治疗？用何药治疗？治疗多长时间？,主要治疗目标 CHB清除或持久地抑制HBV复制短期目标以减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和
5、（或）肝功能失代偿，确保HBV DNA消失和ALT复常为主；远期目标是防止ALT反弹导致肝功能失代偿，防止进展为肝硬化和（或）肝癌，延长患者生存时间。理想的抗病毒治疗终点是HBsAg消失，HBV清除，但往往难以实现。比较可行的治疗终点是获得持续的病毒学应答：HBV DNA抑制、ALT复常和HBeAg阴转，但目前只有部分病例可达到此状态；现实的终点：HBV DNA抑制和ALT复常。,任红.正确认识慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 中华肝脏病杂志 2006,14(5);321,抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝治疗 抗纤维化治疗 对症治疗,慢性肝炎的治疗原则,抗病毒治疗是关键只要有适应症且条件允许就应进行
6、规范的抗病毒治疗,HBV病毒载量预示肝癌的死亡率:Fox Chase癌症中心的队列研究(江苏海门),DNA Low(+)RR=1.8(0.5-5.8),DNA High(+)RR=9.9(3.2-31.0),DNA(-),生存分布函数,生存时间(年),Chen G et al,55th AASLD,November 2004,Boston,MA Poster 1362,基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率,105 c/mLper PCR,105 c/mLper PCR,持续抗病毒是主战场,为什么要抗病毒治疗？,抗病毒治疗的适应症是？,一般适应症HBV DNA 105 拷贝/m l(HBeAg阴
7、性者为 104 拷贝/ml)；ALT 2倍正常值上限；如用干扰素治疗，ALT应10倍正常值上限，血总胆红素水平(TBIL)应2倍正常值上限；如ALT 2倍正常值上限，但肝组织病理学Knodell HAI 4，或中度(G2)及以上炎症坏死和或中度(S2)以上纤维化病变,注意：对HBeAg+和HBeAg+患者HBV DNA定量要求不同,单项应答 病毒学应答(virological response)血清学应答(serological response)生化学应答(biochemical response)组织学应答(histological response),抗病毒治疗应答的分类,联合应答(co
8、mbined response)完全应答(complete response,CR)部分应答(partial response,PR)无应答(non-response,NR),时间顺序应答初始或早期应答(initial or early response)治疗结束时应答(end-of-treatment response)持久应答(sustained response)维持应答(maintained response)反弹(breakthrough)复发(relapse),怎样判定抗病毒疗效？,规范了应答标准,抗病毒治疗应答,(一)单项应答 1病毒学应答(virological respons
9、e)：指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限或较基线下降2 log10。2血清学应答(serological response)：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3生化学应答(biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常。4组织学应答(histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,抗病毒治疗应答,(二)时间顺序应答1.初始或早期应答(initial or early response):治疗12周时的应答。2.治疗结束时应答(End-of-trea
10、tment response):治疗结束时应答。3持久应答(sustained response):治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。4维持应答(maintained response):在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常。,5反弹(breakthrough):达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6复发(relapse):达到了治疗结束时应答，但
11、停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,抗病毒治疗应答,（三）联合应答(combined response)1完全应答(complete response,CR):HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA 检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)。2部分应答(partial response,PR):介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA
12、 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。3无应答(non-response,NR):未达到以上应答者。,目前国内外公认有效抗病毒药物,干扰素类普通干扰素a聚乙二醇干扰素a核苷（酸）类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,抗病毒治疗的推荐意见,谁应该接受治疗？何时开始治疗？用何药治疗？治疗多长时间？,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者 其他特殊情况的处理,对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿
13、做肝穿，建议暂不治疗.对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗.上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2ULN，可开始治疗(II-2).,（一）慢性HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者是否抗病毒治疗？,抗病毒治疗指征HBV DNA 定量 1105拷贝/ml，ALT 水平210ULN者 ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者 对HBV DNA阳性但低于1 105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常,（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗药物与疗程IFN500 MU，tiwqod,scim，一般疗程为6
14、个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长PegIFN-2a 180g，qw，sc，疗程1年(I)拉米夫定 100 mg，Qd。治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药(II)。阿德福韦酯10 mg，Qd。可参照拉米夫定的疗程(II)恩替卡韦0.5mg(拉米夫定耐药患者为1mg)，Qd。参照拉米夫定的疗程,抗病毒治疗指征HBV DNA 定量1104拷贝/ml，ALT水平210ULN者 ALT2ULN，但肝组织学 G2
15、，应进行抗病毒治疗 对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗,（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎,因此类患者复发率高，疗程宜长需要较长期治疗，最好选用IFN(ALT水平应10ULN)或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低 的核苷(酸)类似物治疗。指南,治疗药物与疗程普通IFN 500万IU，tiw,qod,sc,im,疗程至少1年(I)PegIFN-2a 180g，qw，sc，疗程至少1年(I)阿德福韦酯10mg,每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA(PCR法)测不到和ALT正常时可以停药(II
16、)拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯(II)恩替卡韦 0.5mg，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷 贝/ml)ALT正常或升高,治疗目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生,（四）代偿期乙型肝炎肝硬化 抗病毒治疗指征,拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有
17、必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III),治疗药物干扰素治疗可导致肝衰竭，因此属禁忌证()在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类药物(II-2),体会：要和患者充分沟通抗病毒治疗的利弊后决定是否抗病毒治疗,（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化 抗病毒治疗指征药物与疗程,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高,治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,（六）其他特殊情况抗病毒治疗,普通IFN 治疗无应答：再次用其治疗疗效很低，可使用Peg
18、IFN2a或核苷类治疗(III),拉米夫定治疗发生耐药突变的治疗：建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷类(I)，并重叠1-3月或HBV-DNA检测阴性后撤换拉米夫定，也可使用IFN,停用核苷类复发者治疗：停药前无拉米夫定耐药，可续用，或其他核苷类治疗，如无禁忌，也可用IFN(III),对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗(特别是肾上腺皮质激素)的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间(II-1,II-3)对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,（六）其
19、他特殊情况抗病毒治疗,12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2()在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I),儿童患者,（六）其他特殊情况抗病毒治疗,HBV感染相关疾病患者的肝移植,拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺
20、肽1副作用小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II-3)。,免疫调节治疗,苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,联合治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗
21、HBeAg阳或阴性慢性乙型肝炎(I)。对IFN、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(-2)不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射
22、给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标(-2，II-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。,抗炎保肝治疗的地位,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相
23、互作用而引起不良效应。,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,四、抗病毒治疗患者随访,治疗结束后患者随访：不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。,
