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1、细菌耐药与抗菌药物的 合理应用施 光 峰上海 复旦大学附属华山医院,感 染 变 化,菌种改变：G-比例增加：肠杆菌科葡萄糖不发酵(绿脓、不动、产碱)耐药葡：MRSA、MRSE真菌耐药性加重：-内酰胺酶：ESBLs 氨基糖甙类钝化酶,免疫缺陷者感染,临床表现不典型致病原一般对健康者不致病或少致病混合感染多，病原菌难定多系统功能紊乱，必要检查受限,一、细菌耐药性的产生,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶的产生,-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙
2、酰化酶,-内酰胺酶：最主要的灭活酶,目前已发现300多种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素造成威胁,-内酰胺酶的分子结构分类,-内酰胺酶的分类,Bush K,et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶),由质粒介导的2be类-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,Sirot D.J Anti
3、microb Chemother 1995;36:19,超广谱-内酰胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLs,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效,AmpC 酶 特点（1）,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC-内酰胺酶的突变株所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂,AmpC 酶 特点（2）,突变株不仅对第三代
4、头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,Joseph WC,et al.Ann Intern Med.1991;115:585-590,产 ESBL 与 AmpC 的差别,ESBL AmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐
5、药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药氧哌/三唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感,二、细菌耐药性的变迁,革兰阳性菌,需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率增多由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关还出现了耐糖肽类抗生素(万古霉素和壁霉素)的肠球菌尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,常见革兰阳性球菌耐药率,革兰阴性菌,连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）,常见革兰阴性细球菌耐药率,三、细菌耐药性的防治与 抗菌药物的合理应用,合理用药基本原则,及早确立致病
6、原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,对产生不同-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样,产 ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选头孢吡肟相当部分稳定高产 AmpC 酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶(主要是金属酶）：一般避开-内酰胺类抗生素,铜绿假单胞菌感染的治疗,过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 患者的基础情况 治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素铜绿假单胞菌的
7、治疗成为一个非常有争议的话题“铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素”治疗原理：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生,革兰阴性菌感染治疗的新进展 佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星+丁胺（妥布）/氨曲南,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位)包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作
8、为临床选用药物亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,嗜麦芽窄食假单孢菌,磺胺+头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、,耐药革兰阳性菌感染的 特点及其治疗,革兰氏阳性菌耐药趋势 美国（19801998）,NNIS,Various Reports,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,1980,1985,1990,1995,2000,MRSE,MRSA,耐药菌百分比,PRSP,MRSA/MRSE 感染率越来越高,美国NNIS(1991)24.8%澳大利亚(1992)28%日本(1993)53%欧洲ICU
9、s(1993)60%上海华山医院(1985)24%天津(1988)47%北京协和医院(1995)44%上海华山医院(1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和),Data:1.File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf,1992;20:113-1193.Kahsenshogaku Zassih,1993;67:795-8074.JAMA,1995;8:639-6445.天津医药，1989;12:7386.临床微生物学，1996;2(3):1-47.中华传染病杂志，1996;14(3):148-151,
10、MRSA分离率,0%,40%,80%,上海(1996)10,北京协和医院(1985)9,天津(1988)8,浙江(1991)7,上海(1985)6,上海(1978)5,MRSA 分离率,中国院内感染MRSA/MRSE的分离率,*研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高,5%(10/200）,24%(30/125）,25.9%(44/170）,47%(55/117),44%(140/315),72%(164/228),长期住院(14天)ICU前期使用抗生素外科手术,烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人,MRSA/MRSE 感染的危险因素,MRSA、MRSE 严重感染的
11、治疗,万古霉素：30mg/kg分二次静滴 败血症、G+心内膜炎：36W 瓣膜修补术后G+心内膜炎：6W阿米卡星 利福平,抗生素治疗无效情况的处理,出现耐药菌株抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌病灶不易清除肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查真菌感染或其他特殊的微生物感染,细菌耐药性的防治策略,合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用 寻找和研制新的抗微生物药物,Thanks!,
