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1、,注射剂无菌保证工艺研究及验证的原则性要求,一、前言二、无菌保证工艺选择的原则三、无菌保证工艺验证要求四、申报资料要求五、总结,一、前 言,注射剂无菌保证工艺 是指为实现规定的无菌保证水平所采 取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。,一、前言,无菌安全的药害事件“欣弗”事件-无菌检查的局限性 灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系,注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求 2007年8月14日国家药审中心正式印发并上网公布 国食药监注20087号 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
2、 明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择 工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证,一、前言,一、前言 现行法规要求 药品注册管理办法（局令第28号）附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料,一、前言 共识-无菌保证工艺的研究与验证 是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分,二、无菌保证工艺选择的原则,（一）与产品无菌保证相关的影响因素 环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料）无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生（无菌环境中人是最大的污染源）,（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
3、 中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌,灭菌工艺的选择,湿热灭菌法干热灭菌法除菌过滤法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法,灭菌工艺的选择,湿热灭菌是首选的灭菌方法按产品的热稳定性分为二种过度杀灭法残存概率法,无菌药品常用灭菌工艺的比较,影响湿热灭菌效果的因素,待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备,（三）欧盟灭菌方法选择的决策树 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选
4、择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法,决策树越往下，风险越大需要提供的必要证据越多,基本原则:无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法-过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）,同时明确如下要求：无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法 任何商业考虑均不能作为不
5、使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由,三、无菌保证工艺研究及验证要求,（一）注射剂剂型选择的原则（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求,（一）注射剂剂型选择的原则 注射剂：大容量注射剂（50ml以上）小容量注射剂（20ml以下）粉针剂（冻干、无菌分装）不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性 注射剂型选择合理性的考虑要素：主药的稳定性和制剂的无菌保证水平,首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平首选剂型能采用最终灭菌工艺（F08），SAL6如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考
6、虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型,无菌保证工艺的选择研究 无菌保证工艺的验证要求-最终灭菌工艺的验证-无菌生产工艺的验证容器系统的密封性验证,（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求,无菌保证工艺的选择研究-为选择灭菌工艺进行的研究 包括：主药稳定性研究 主药稳定性影响因素分析 控制影响主药稳定性的内因和外因 为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行 灭菌前后产品质量对比的研究,无菌保证工艺的验证要求基本概念：F0值-标准灭菌时间SAL-无菌保证水平SAL F
7、0/D121 lgN0 N0：灭菌前染菌量 D121：121微生物残存率为10时所需的灭菌时间 SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关,注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同 eg:嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在分钟 在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右 在30的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟,最终灭菌工艺的验证要求最终灭菌工艺：过度杀灭法（F012）残存概率法（8F012）目标：灭菌后的微生物残存概率10-6,工艺验证要求：过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证 验证内容：空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法）
8、灭菌前微生物污染水平-数量和耐热性-过程控制,空载热分布试验找出冷点多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点温差通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点满载热分布试验找出装载方式下的冷点以空载试验结果为基础更接近实际情况以上试验通常要求重复运行三次,热穿透试验测定产品实际温度和F0值以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与平均温度差超过1.5度为冷点）重要标准产品中F0 MEAN 3SD 符合注册F0值标准,注意：同品种不同浓度 考察不同浓度对热穿透的影响不同包装规格 进行最大和最小包装规格的试验不同装载
9、量 进行最小和最大装载量的试验不同灭菌温度 进行最高温度条件下的试验,微生物挑战试验证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物 生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查,空载、满载热分布试验-考察灭菌设备的特性和状况热穿透和微生物挑战试验-考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果,无菌生产工艺的验证要求无菌生产工艺：过滤除菌无菌生产工艺无菌组装工艺,选择无菌生产工艺的前提：同品种均未采用最终灭菌工艺经过深入的研究（化学反应机理、穷尽方法并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化学反应的发生）临床需
10、要注射剂型,最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺以控制微生物污染量为目的严格原辅料微生物标准控制微生物污染，制定灭菌前微生物污染水平限度标准控制药液存放温度和时间药液取样、污染菌的鉴别,无菌生产工艺以防止污染为目的，消除后续导致二次污染的各种可能性对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证避免人员直接接触除菌后的药液、容器防止人员活动干扰层流,过滤除菌无菌生产工艺冻干粉针剂 小容量注射剂,除菌工艺步骤0.22m(或更小）滤膜过滤,工艺验证要求：-培养基模拟灌装试验 对生产系统的验证-除菌过滤系统适应性试验 包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤
11、膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试,小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异,无菌组装工艺,严格执行药品生产质量管理规范（GMP）是无菌粉针剂生产的重要质量保证生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装产品是一致的工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致,四、申报资料要求 按照药品注册管理办法，申报资料需提供生产工艺及验证资料生产工艺研究与验证内容的完整体现生产工艺技术评价的重要试验依据批准前检查、现场核查等监管的档案依据,无菌保证工艺研究及验证资料的格式和内容 简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号（一）原辅料、药包材的来源
12、及质量标准（二）原辅料、药包材的准备：原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌等。（三）无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果（四）结论（五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）,无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果1、工艺的选择 根据剂型特点，结合药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择无菌保证水平较高的工艺2、灭菌参数及范围的确定 灭菌参数：温度、F0值及产品注册合格标准3、工艺的验证（在实际生产设备和环境条件下）最终灭菌工艺（热分布、热穿透和微生物挑战试验）无菌生产工艺（培养基模拟灌装试验；过滤系统相容性、过滤前后滤膜完整性、滤膜微生物截留量测试）,五、总结（一）注射剂型的合理性 以尽可能安全为原则 同一主药应选择无菌保证水平高的剂型（二）不同注射剂型灭菌工艺及验证要求（三）容器密封性测试（四）规范的申报资料,剂型的选择、灭菌工艺的研究与验证，以及拟达到的质量指标之间是相互关联的，如果不能达到拟定的质量指标和无菌要求，则应该考虑剂型选择的合理性和灭菌工艺的可行性,强 调,不再批准不符合要求的无菌保证工艺剂型变化不能降低无菌保证水平无菌保证工艺不能没有系统研究将尽快推动无菌工艺验证进程,谢 谢！共同探讨，共同提高,
