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1、-1-,高风险产品的质量控制风险管理,华瑞制药 2009-10 马涛,-2-,高风险药品,范围大、小容量注射剂血液制品和生物制品冻干粉针中药注射剂共同特点：绕过人体物理屏障进入血液,-3-,高风险药品,近年典型药害事件及其原因高风险：一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后果严重。,-4-,高风险药品,基本质量特性1.无菌保证：风险极高、隐蔽性极强。2.化学质量：风险高、相对显性。3.两种质量特性有一定关联性。,-5-,对无菌制剂的共同要求可靠的无菌保证是控制质量风险的核心之一为什么？,-6-,无菌检查的局限性,无菌检查是抽样检查，是定性检查1000瓶产品中有1瓶带菌，被抽样到的概
2、率有多大？无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量,-7-,如何才能保证产品的无菌？建立可靠的无菌保证体系,-8-,无菌保证体系,范围与产品无菌保证相关的所有工艺体系环境设备原材料生产过程灭菌工艺人员卫生质量保证管理体系,-9-,两类无菌保证工艺,大容量和部分小容量注射剂采用最终灭菌工艺无菌保证值不小于6灭菌F0值通常不小于8特定条件下F0值可低于8冻干粉针和部分小容量注射剂采用非最终灭菌工艺无菌保证值不小于3产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高无菌保证水平部分小容量注射剂密封后完全不加热冻干粉针和无菌分装粉针,-10-,加热灭菌的数学规律,细菌芽孢当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为保护
3、自身，在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体即称芽孢（Spore）或孢子。对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态细胞环境条件适宜，恢复生长和繁殖耐热80 下长期存活100 下有相当高的存活率100 以上死亡过程符合一级动力学方程,-11-,芽孢受热死亡的一级动力学,lgN,0,1,2,3,4,-1,5,-2,6,-4,-3,-6,-5,分钟,3,2,5,4,6,8,7,9,10,11,12,121,125,残存概率,灭菌时间,微生物数量的对数,110,-12-,F0、污染菌与无菌保证值的关系,SALF0/D lgN0SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数F0:
4、灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌数,-13-,EMEA灭菌工艺的决策树,能否121，15分钟 湿热灭菌,121，15分钟湿热灭菌,是,否,能否采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,是,否,能否对药液除菌过滤,药液除菌过滤及无菌灌封,无菌原料，无菌配制无菌灌封,是,否,大小容量注射剂,大小容量注射剂,冻干剂小容量注射剂,-14-,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,-15-,质量风险管理,识别质量风险的诱因找出产生质量偏差的潜在原因评估质量风险的大小质量危害的严重性出现的可能性制定降低质量风险的措施针对产
5、生偏差的原因监督措施的运用和效果质量管理体系的效率,-16-,大小容量注射剂无菌保证质量要点,产品无菌保证,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,灭菌设备,灭菌工艺验证,二次污染,包装密封性,原料,设备和生产过程,生产环境,生产时限,无菌保证管理体系,-17-,产生无菌质量偏差的两大类因素,生产工艺灭菌工艺配制、灌封工艺生产与质量管理生产设备及其管理生产过程及其管理无菌保证管理体系,-18-,案例：灭菌工艺风险分析与验证,某产品的灭菌工艺 121，F0 不小于8潜在风险：灭菌程序的F0值偏低后果：灭菌不彻底措施：应设定一合理的F0值工艺目标，以确保高度可靠地达到F0值合格标准。高度可靠：高置信度下，冷点
6、部位产品热穿透F0值不小于,-19-,案例：灭菌工艺验证,热穿透试验标准：F0平均3SD（置信度99%以上）方法：通过热分布试验，确定是否存在确定的冷点在确定的冷点及其附近集中布置多个铂电阻（8个以上）如无确定的冷点，则均匀分散布置多个铂电阻（10个以上）按预定灭菌程序运行至少三次，采集数据，分别计算F0平均值，标准偏差通常要制定F0值上限，以保证产品化学稳定性,-20-,案例：灭菌工艺验证,微生物挑战试验对残存概率灭菌工艺而言，系国际上普遍要求难点和基础：适当的耐热孢子（在被试产品中有适当的D值0.5-1分钟）按公式计算的孢子数量，接种到产品中灭菌工艺参数设定建议体现F0平均3SD 或类似最
7、差条件,-21-,案例：灭菌工艺验证,挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶）Ni10Do(lgNo+6)/Di其中Ni表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量Di表示生物指示剂在受试产品中的D值N0表示生产时产品中污染微生物的数量限度D0表示生产时产品中污染微生物的最大D值,-22-,质量风险评估灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值1分钟时，无菌保证水平10-6,灭菌工艺的风险评估,-23-,如何控制产品中灭菌前微生物污染的风险？,-24-,灭菌或过滤前微生物污
8、染途径和数量,灭菌前（过滤前）微生物污染,原料,设备和生产过程,生产环境污染,产品特性与时间,大、小容量注射剂和冻干粉针都适用：,-25-,原材料和内包装材料的风险评估,潜在风险微生物质量缺陷后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控产生风险的原因供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理不完善,-26-,原材料和内包装材料的风险评估,管理措施（无菌制剂）采购标准应控制原辅料微生物限度供应商均应经过筛选应每批检查微生物含量，严格管理仓储条件玻璃输液瓶应注意防止淋湿和昆虫污染注射用水宜80以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素风险水平通过年度质量回顾评估,-2
9、7-,原材料和内包装材料的风险评估,常见问题：原料微生物含量接近限度风险：固体原料微生物分布不均匀，取样可能缺乏代表性解决方法：增加取样点,-28-,案例：原料微生物限度超标调查,偏差概述：某批号原料，微生物限度检查102cfu/克，超出标准（100cfu/g)偏差调查试验器材，溶剂，培养基，检验过程，培养过程，读数过程等都无偏差样品取样按SOP进行，系个包装的混合样复试结果，87cfu/克，虽合格，但接近上限，不能检查取平均值或取代初试结果措施：四个包装分别取样，分别检验微生物和细菌内毒素结果：300，143，145，20cfu/g；细菌内毒素合格鉴别：菌种较杂。结论：确信来源于原料，4号包
10、装可以使用，其余退供应商。CAPA：供应商审计与质量提高,-29-,灭菌（过滤）前各工序风险评估,潜在风险：灭菌前微生物失控后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当（大、小容量注射剂）生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖,-30-,管理措施（监控）制定灭菌（过滤）前微生物含量警戒、纠偏、合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况年度质量回顾可反映整体状况,灭菌（过滤）前各工序风险评估,-31-,灭菌前各工序风险评估,管理措施（设备清洁）设备的状态管理经验证的CIP和SIP方法/程序如何控制关键参数：
11、水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定CIP、SIP的周期与有效期,-32-,灭菌（过滤）前各工序风险评估,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）洁净区应有动态控制标准，并按计划监控HVAC系统宜采用恒风量送风设计高效过滤器每年次PAO或DOP测试封闭式生产设备减少人员接触物料的机会,-33-,灭菌（过滤）前各工序风险评估,管理措施（防止微生物过度繁殖）控制各步骤的时限选用可靠的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品合理的生产安排,-34-,实例：生产安排不恰当,2007年某肠内营养乳剂产品批量：5000L灭菌柜次
12、：10次配制到最后柜次开始时限为18小时等待灭菌时存放温度20以下偏差现象第9、第10柜产品出现絮凝,-35-,实例：生产安排不恰当,偏差调查：实验室、生产过程、生产安排发现嗜冷微生物大量繁殖当天第2批，两批间只进行批间淋洗结论：原料中偶染嗜冷微生物已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变,-36-,实例：生产安排不恰当,风险评估原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制批量过大，每天2批的生产安排不恰当措施每天生产一批，完成后作彻底清洁未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液风险回顾：无类似偏差发生,-37-,灭菌前各工序风险评估,风险评
13、估通过对每年灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险是否得到了有效的控制通过生产环境动态监控数据回顾性评价，证明洁净环境状况良好通过关键生产设备偏差统计反映设备状况,-38-,大、小容量灭菌工序的风险评估,潜在风险灭菌设备运行故障二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求主要原因记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当,-39-,案例：水循环喷淋灭菌柜二次污染,纯化水或注射用水作传热介质-过热水灭菌加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻水或自来水冷却受热均匀软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气,-40-,大小容量灭菌工序的风险评估,管理措
14、施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。定期对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。定期对热交换器进行泄漏检测。,-41-,大小容量灭菌工序的风险评估,管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。严格的物料平衡。,-42-,注射剂灯检与包装工序风险评估,潜在风险：存在极少密封破坏的产品后果：个别产
15、品污染微生物原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温,-43-,注射剂灯检与包装工序风险评估,管理措施对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟,-44-,注射剂生产过程微生物学质量监控的风险评估,原因检测方法不科学取样方案不科学，使得样品不具有代表性管理措施在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证,-45-,注射剂生产过程微生物学质
16、量监控的风险评估,潜在风险样品缺乏代表性检测结果不科学后果造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市,-46-,注射剂密封系统的风险评估,潜在风险产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性 后果：产品无菌得不到保证原因：包装密封材料和密封方法设计不合理,-47-,注射剂密封系统的风险评估,管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美
17、国USP有关专论的要求,-48-,冻干粉针的特殊质量风险,无菌保证水平灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992)95%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003）灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟 2008）无菌保证取决于包装材料和生产设备的灭菌（污染概率10-6)药液除菌过滤（微生物截留率107/cm2）无菌生产环境无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素,-49-,冻干粉针生产环境特殊性,特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染环境
18、洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标,-50-,冻干粉针的风险管理,无菌作业区的环境控制良好设计的厂房空调净化系统工艺布局动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪环境和人员清洁、消毒的SOP定期检查、维护、验证空调净化系统高效过滤器泄漏率测试仪对环境偏差调查、恢复的方法与措施对污染菌的鉴别API微生物种鉴别系统FMS系统.pdf,-51-,冻干粉针的质量保证,生产过程控制非无菌生产过程控制微生物污染为目的严格的原料微生物标准严格控制微生物污染，制定除菌过滤前微生物污染水平限度标准控制药液存放温度和时间药液取样、污染菌的鉴别无菌生产过程防止污染为目的对进
19、入无菌区的物料充分灭菌消除污染源药液，包装材料，生产设备、管道和零件，生产工具和清洁工具，人员防护设备所有灭菌设备和灭菌工艺都经过验证采用加热为最后保障的工艺加热前产品取样菌检和80度耐热性测试,-52-,冻干粉针的质量保证,设备所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证人员卫生避免人员直接接触除菌后的药液、容器尽量防止、减少人员活动干扰层流,-53-,冻干粉针的质量保证,生产过程必须定期通过培养基灌装验证证明生产体系的可靠性,-54-,培养基灌装验证技术,足够的灌装数量一个作业组至少灌3000瓶，初始验证连续灌三批，以后每半年至少灌一批。出现重大变更后重新验证适当的培养条件温度空间完
20、整的灌装验证方案和记录,-55-,培养基灌装验证技术,选择适当的培养基通过药典规定的促生长营养性试验易除菌过滤良好的透明度，方便结果的判度模拟生产过程配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖模拟最差生产条件最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调整、故障排除操作等,-56-,注射剂质量管理的特点,无菌保证体系,灭菌前微生物取样,微生物检查方法,供应商审计,偏差管理,变更控制,CAPA,无菌保证工艺,质量管理体系,质量评价,培训,-57-,质量评价程序的风险评估,潜在风险：遗漏关键控制点后果对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格
21、产品而放行上市 原因缺乏科学合理的质量评价程序。对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性,-58-,质量评价程序的风险评估,管理措施严格的质量评价程序：批生产记录必须经过各工段长和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、QA经理对批生产和控制记录进行双重审核。设计科学合理的批评价记录表evaluation form.pdf所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。,-59-,产品质量回顾PQR,质量风险管理的形式之一通
22、过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的CAPA生产企业专人撰写，企业QP和MT批准，上级QM批准,-60-,产品质量回顾报告,主要内容生产情况统计质量综述原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估关键中间控制IPC和成品检验结果统计灭菌前微生物计数结果统计专题报告灭菌前微生物耐热性测试无菌检查结果统计专题报告，OOS调查报告,-61-,产品质量回顾报告,质量综述IPC和成品检验结果统计各项理化检验结果统计趋势分析与上年度数据比较，结论报废批次及偏差综述偏差综述报告，偏差调查报告工艺和检验方法变更药品补充申请上市后稳定性试验（On-goi
23、ng stability study)稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势质量相关投诉、退货和召回统计及分析,-62-,产品质量回顾报告,质量综述上年度纠正措施落实情况及效果评估对新获上市许可证的特别承诺落实情况验证关键工艺和设备再验证情况公用工程和关键介质情况空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析总体质量风险评估、CAPA建议、结论报告分发名单PQR09-0007(5%复发氨基酸）.pdf,-63-,偏差管理质量风险管理的应用,偏差管理基本流程,部门偏差报告,QA登记,微生物主管,与微生物相关,微生物调查报告,QA偏差报告,CAPA程序,产品决定,是,结束,QA,重要偏差,确认部门偏
24、差报告,CAPA程序,结束,否,是,否,-64-,偏差管理质量风险管理的应用,微生物偏差调查报告原因调查污染原因分析产品质量风险评估与放行纠偏措施,-65-,实例一：冻干剂无菌过滤前微生物超标,原因调查样品代表性（取样容器及准备、取样过程）检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）人员和防护（手套）生产过程（原料准备、配制的细节）原料（配制用水和原料含菌量）配制过程验证、取样瓶密封完整性验证,-66-,实例一：冻干剂无菌过滤前微
25、生物超标,污染原因分析来源于原料的概率较高产品质量风险评估过滤膜完整性过滤膜微生物截留量估算产品无菌检查和细菌内毒素检查纠偏措施,-67-,实例二纯水样品微生物超标调查,偏差概述：某纯化水样品微生物含量200cuf/ml,超过纠偏标准（100cfu/ml），该样品取自大容量注射剂洗衣机前，该点监测频率次/周实验室调查检验过程：实验用具符合灭菌要求；培养皿和培养基按规定预培养3天，系无菌；检验过程无偏差；检验后样品培养过程无偏差同期检验21个水样，除偏差结果外，其余均为0污染菌鉴定：用API鉴定系统，鉴别结果为红球菌属,-68-,实例二纯水样品微生物超标调查,连续三天检验结果：偏差发生后，对该点
26、连续3天取样，结果均为0取样过程调查：取样瓶经过灭菌并在有效期内，取样人员按SOP取样，无偏差纯水配送系统调查发生偏差前一个月无异常结果洗衣机到纯水循环管是1米多长的管道，循环管出口有阀门，取样阀靠近循环管道偏差后一个月无异常结果,-69-,实例二纯水样品微生物超标调查,污染来源分析偶然的污染，洗衣机超过24小时没有使用，存留的水可能有繁殖（可能性最大）取样时偶然带入风险分析纯水系统没有受到污染存在一定程度污染洗衣机的风险对循环系统的污染风险不大纠正措施：修改SOP，洗衣机若停用超过24小时，必须有专人排放并记录。,-70-,变更控制,基本流程,提出申请,微生物室主管意见,QA总监审查申请,是
27、否需要申报,注册部意见,总经理部意见,验证主管确认/验证,文件管理室审核文件,注册部,SFDA,微生物主管确认/验证结论,QA总监批准,文件分发,提交相关资料,注册批复文件,是,否,-71-,案例：大容量注射剂工艺变更,变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命微生物主管风险评估缺陷模式为灭菌不彻底原因为热穿透不均匀建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准,-72-,质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更验证经理设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证，结论250ml规格能符合 8 F
28、0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml规格超出此范围微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请,案例：大容量注射剂工艺变更,-73-,质量风险管理指导纠正和预防措施,法定检查,内外审计,各类偏差,投诉,稳定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,风险评估,-74-,偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。原因和污染途径：包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内
29、取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢,案例：无菌冻干产品CAPA,-75-,案例：冻干粉针CAPA,纠正（Correction）更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面评估手套和环境监控结果偶有检出增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟评估手套和环境监控结果恢复正常纠偏措施（Corrective Action)使用进口多层密封包装无菌手套验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果预防措施（Preventive Action）,-76-,注射剂的供应商管理,欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式目的：减少资源浪费限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署 QP Declaration,-77-,年度原料供应商GMP评估表,-78-,年度原料供应商GMP评估表（续）,得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，则需安排审计得分低于40:GMP状态不好，需安排审计,-79-,谢谢！,
