《《激素类药物》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《激素类药物》PPT课件.ppt（90页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、,第十章 激素类药物,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,激素（hormone）是由高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。本章介绍的激素类药物包括甾体激素和胰岛素，包括天然激素和人工合成激素。,学习要求,掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途；熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松的结构、理化性质及临床用途；了解雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激
2、素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。,重点难点,知识重点：甾体激素的结构特点和分类；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。知识难点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素药物间的化学区分。,授课内容,第一节 甾体激素概述雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素 第二节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素口服降血糖药,第一节 甾体激素,甾体激素（steroidal hormones），是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质
3、，按药理作用，可分为:性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。,一、概述,掌握甾体药物的基本骨架,A,B,C,D,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,16,15,14,环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。,甾核四个环中共有6个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。,雌甾烷13-CH3,雄甾烷10-CH313-CH3,孕甾烷10-CH313-CH3
4、17-C2H5,根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。,甾体化合物命名规则：,用-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；用-表示取代基处于环下方，用虚线连接。用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“”来表示。,二、雌激素及抗雌激素,雌激素（estrogens）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。天然雌激素有雌二醇(estradiol)雌酮(estrone)雌三醇(estriol),雌二醇、
5、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100103。三种天然雌激素在体内可相互转化：,结构特点：以雌甾烷为母核 A环芳构化 3，17-二醇,雌二醇,雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：延效和口服,延效：3和/或17位酯化和醚化 前药原理,口服：17 引入乙炔基,延效、口服：炔雌醚,雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便的代用品,一些非甾体雌激素结构类型：,雌激素结构活性的基本要求,
6、Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（OH、=O、NH等）之间的距离应在1.45nm，分子宽度应为0.388nm。,0.72nm,1.45nm,己烯雌酚,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性,在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬(tamoxifen)因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。,抗雌激素,典型药物,雌二醇est
7、radiol,化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇。,【性质】1.为白色结晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。,雌二醇,己烯雌酚diethlstilbestrol,化学名为（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。,【性质】1.为白色结晶性粉末。2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。【用途】本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月
8、经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。,己烯雌酚,枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate,化学名为（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品与醋酐-吡啶（15）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。,枸橼酸他莫昔芬,三、雄激素和蛋白同化激素,雄激素(androgens)主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。,1931年，科学家从15吨男性尿中提
9、取到15mg雄素酮(androsterone)。1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的610倍。,睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。,为了延长作用时间，将其17-羟基酯化,在17-位引入甲基，增加空间位阻，使17-羟基较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。,甲睾酮,将雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。,苯丙酸诺龙,对A环进行改造，2-位引入取代基或者4-位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素。,典型药物
10、,甲睾酮 Methyltestosterone,化学名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。【用途】能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。,甲睾酮,苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate,化学名为17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔
11、点为182，熔融同时分解。【用途】本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,苯丙酸诺龙,四、孕激素及抗孕激素,孕激素（progestins）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。抗孕激素（antiprogestins）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。,（一）孕激素,1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄
12、性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。,将炔孕酮C19甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。,黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。,17-羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将17-羟基酯化，得到的化合物口服有活性。甲基占据6-位得到6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于19-角甲基位阻的关系，使6位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。,典型药物,黄体酮 Progesterone,化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮,【性质】1.白色或类白色结晶性粉
13、末。2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。【用途】本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。,黄体酮,炔诺酮 Norethindrone,化学名为17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。【用途】本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。,炔诺酮,（二）抗孕激素,1982年，报道了第一
14、个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。,米非司酮 Mifepristone,化学名为11-（4-二甲氨基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。,五、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素（adrenocorticoids）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。早在19世纪中叶，人们已发现Addisons病与肾上腺皮质功能有关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。
15、,皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。,天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。,C-21位的修饰 成酯,氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。,将氢化可的松的C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。,C-1位的修饰 脱氢,将可的松和氢化可的松脱氢，在C
16、1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。,C-6位的修饰 引入F,在6位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松，只能外用，治疗皮肤病。,C-9位和C-16位的修饰,在氢化可的松的合成过程中，偶然发现中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而9-氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人的尿中发现了16-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。,在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙的16-羟基和17-羟基与丙酮缩
17、合后得到曲安奈德，作用更强。,用甲基替换16-羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。引入16-甲基的地塞米松和16-甲基的倍他米松，都是结构修饰后成功的药物。,典型药物,醋酸氢化可的松 Hydrocortisone Acetate,化学学名为11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。【用途】本品主要用于治疗风
18、湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。,醋酸氢化可的松,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,化学名为15-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。,【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的红色沉淀。3.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。【用途】本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。,醋酸地塞米松,第二节 胰岛素及口服降血糖药,糖尿病是一种常见病，它
19、是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。降血糖药（hypoglycemic agent）通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。,目前常用于降血糖的化学药物：1.胰岛素类 胰岛素等。2.口服降糖药（1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）双胍类：如二甲双胍等；（3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；（4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮、罗格列酮等。,（一）胰岛素,胰岛素（insulin）是由胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是
20、治疗糖尿病的有效药物。,各种胰岛素制剂根据作用时间长短分为：短效类：胰岛素、中性胰岛素(neutral insulin)等，皮下注射持续510小时；中效类：低精蛋白胰岛素(isophane insulin)、珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin)等，皮下注射持续1824小时；长效类：精蛋白锌胰岛素(protamine zine insulin)等，皮下注射持续2436小时。,化学结构：,胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸
21、中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。分子式 C257 H383 N65 O77 S6。,【性质】本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.53.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为233，对热不稳定，通常保存在冰箱中（5），但要防止冻结。等电点pH5.15.3，结晶随pH变化可得到不同晶型。本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。,【用途】主要用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病妇女妊娠期与分娩期、糖尿病合并重度感染，有严重并发症以及非胰岛素依赖型糖尿病经口服降
22、糖药足够剂量治疗一段时间后，血糖仍很高者。,（二）口服降血糖药,1.磺酰脲类 如甲苯磺丁脲、格列本脲等；2.双胍类 如二甲双胍等；3.-葡萄糖苷酶抑制剂 如阿卡波糖等；4.促进胰岛素分泌剂 如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 如吡格列酮、罗格列酮等。,1.磺脲类甲磺丁脲 D860，为第一代磺脲类口 服降糖药。格列苯脲 优降糖，第二代脲类口服降糖药，作用强、持久。格列齐特 达美康，第二代脲类口服降糖药。,磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖，对正常人及糖尿病人均有降糖作用。,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,化学名为4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺。,
23、【性质】1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，几乎不溶于水。2.甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化钠溶液。3.结构中脲部分不稳定，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺。【用途】本品作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度型糖尿病。,甲苯磺丁脲,格列本脲 Glibenclamide,化学名为N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。,【性质】1.本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔点为170174，熔融同时分解。2.本品在干燥条件下贮存较稳定，对
24、湿度比较敏感，易发生水解。【用途】本品属于强效降糖药，其降糖作用是同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，用于治疗中、重度型糖尿病。,格列本脲,2.双胍类口服降糖药苯乙双胍 降糖灵，价格便宜。二甲双胍 降糖片。,双胍类降血糖药主要是增加葡萄糖的无氧降解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少对葡萄糖的吸收，抑制肝糖的产生和输出，降低血糖。有利于降低餐后血糖和控制空腹血糖。,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,化学名为1，1-二甲基双胍盐酸盐。,【性质】1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。熔点220225。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、三氯甲烷和乙醚。
25、2.二甲双胍具有强碱性，其pKa值为12.4。3.盐酸二甲双胍水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液、铁氰化钾试液和10%氢氧化钠溶液，放置后显红色。【用途】本品用于轻症糖尿病，肥胖病人。,盐酸二甲双胍,3.-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖：新型口服降血糖药物，通过在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷酶，降低糖类的吸收，具有降低饭后高血糖和血浆胰岛素浓度的作用。,阿卡波糖 Acarbose,4.促进胰岛素分泌剂瑞格列奈：新型短效促胰岛素分泌降血糖药。能刺激胰腺释放胰岛素，使血糖水平快速降低，作用依赖于胰岛中有功能的细胞。,瑞格列奈 Repaglinide,5.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂吡格列酮：高选择性过氧化物酶体增殖因子激活的型受体激动剂，增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降血糖作用。罗格列酮：用于经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的型糖尿病患者。,吡格列酮 Pioglitazon,罗格列酮 Rosiglitazone,学习小结,
