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1、新辅料与新技术在中药制剂的应用,中国药科大学 平其能,中药制剂是中医药发挥重要作用的重要组成部分，是将中医药推广至全世界最直接的载体和传媒。中医药进入世界主流医药市场，必须根据国际竞争的要求，对传统中医药进行现代化改造。新辅料和新技术的应用是中药制剂现代化的重要组成部分。,一、新辅料在发展中药剂型中的应用二、新辅料在改进中药制剂生物利用度的应用 三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用,一、新辅料在发展中药剂型中的应用,1、胶囊2、滴丸3、缓控释制剂4、分散片5、巴布剂6、中药透皮吸收制剂7、微球与脂质体,一、新辅料在发展中药剂型中的应用,在2001-2002年研发的200个中药新药中，硬胶囊、
2、颗粒和常规片剂占总数的64.2,注射剂占9.6%,滴丸为5.7%,其他剂型有软膏、软胶囊、缓释胶囊、栓剂、灌肠液、橡胶膏、咀嚼片、分散片、泡腾片、喷雾剂、膜剂、凝胶剂等，传统的膏丹丸散已很少见。,1、胶囊,适合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分，填充容量可调范围较大。软胶囊 硬胶囊 复方大蒜软胶囊 冠心丹参胶囊 辣椒碱软胶囊 参桂胶囊 藿香正气软胶囊 左金胶囊 银杏叶软胶囊 葶贝胶囊 消炎灵软胶囊 六味能消胶囊,影响软胶囊崩解的因素,（1）中药提取物组成；（2）胶囊内容物的组成；（3）胶皮组成；（4）稳定剂,胶囊的发展：,（1）肠溶衣技术（2）肠溶硬胶囊壳（3）植物胶囊（HPMC，水分2%-7%
3、）（4）肠溶胶壳锁口技术（5）填液胶囊,硬胶囊的发展：填液胶囊,填液胶囊,2、滴丸,以固体分散技术为基础，服用量少，崩解和溶出迅速，适合于提取量较小、脂溶性较强的中药组分。复方丹参滴丸 苏冰滴丸,复方丹参片 复方丹参滴丸主要药材 丹参、三七和冰片 丹参、三七和冰片 制剂工艺 生药直接磨粉、压片 丹参素、三七提取物 有效成分 丹参酮、冰片（多）丹参素、冰片（少）药 效 缓慢 快 主 治 冠心病常规用药 冠心病常规用药，心绞痛急救药 用 法 口服 口服或舌下含服,水溶性载体与固体分散技术,载体：PEG、PVP、糖、微晶纤维素、微粉硅胶、柠檬酸技术：热熔、共溶剂沉淀、熔融-溶剂法、研磨表面分散问题：
4、稳定性、载药量、服药数量发展：缓释滴丸、大滴丸、模压片,3、缓控释制剂,单味中药有效成分或部位的缓控释研究 雷公藤 葛根素 灯盏花素 银杏叶提取物 川芎嗪 大豆异黄酮,常用缓释辅料,HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素醋酸纤维素离子交换树脂生物降解聚合物,薄膜包衣材料及包衣技术,水溶性包衣材料：HPMC，HPC，PEG，PVP肠溶性包衣材料：肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）、虫胶。不溶性包括：乙基纤维素（EC）、玉米朊等,有机溶剂包衣的缺点,安全问题 有机溶剂存在易燃、易爆的危险。污染环境及毒害问题 有机溶剂向外界的排放污染环境、危害工作人
5、员的健康、包衣制剂中残留痕迹量对患者造成损害。固体含量低，包衣过程时耗能；包衣制剂在干燥后期，包衣液粘度逐渐变大，易发生粘连，影响包衣质量。有机溶剂价格不断上涨，且回收困难。在生产中须配备防爆系统、高效溶剂回收系统、空气污染监测系统及有机溶剂在制剂中残留痕迹量的监控设备等。,水性包衣的优点,避免包衣过程中有机溶剂向外界的排放；避免易燃、易爆的发生；消除有机溶剂的挥发对操作人员的损害，以及有机溶剂在包衣制剂中残留痕迹量对患者的损害；减少溶剂回收系统的投入；高固体含量、低粘度，节约工时，低成本。,水性包衣的过程,包衣液在基底物表面沉积，随水分的蒸发，高分子聚合物小颗粒相互靠近、聚集，在一定温度下，
6、高分子聚合物小颗粒表面发生软化、变形、相互融合而形成均匀的膜。,主 要 产 品Aqucoat(FMC)，Surelease(苏丽丝）,Eudragit E 30D,制备方法,Aquacoat采用乳化溶剂蒸发法，将EC溶于有机溶剂中，加入含有十二烷基硫酸钠及十六醇的水相，经乳化后蒸除有机溶剂即得。,Surelease采用相转变及热熔挤出技术，将增塑剂癸二酸二丁酯或精制椰子油、油酸与EC混合加热熔化后，将其集中喷射到一定浓度的氨水中。处方中油酸与氨水反应生成油酸氨作为乳化剂及稳定剂。,甘油山嵛酸酯（Compritol888)的应用,热熔包衣缓释润滑剂防潮、减轻引湿,4、分散片,复方板蓝根分散片（板
7、蓝根与大青叶）黄心分散片（黄芩苷与穿心莲内酯）中药分散片的崩解与提取物性质有关：大黄提取物分散片 多种崩解剂之间的崩解性能差异较 小，抗张强度适宜，压缩成型性好，崩解时间在3分钟内。栀子提取物分散片 粘性较大，抗张强度大阻碍崩解。,超级崩解剂及其应用,交联PVP交联羧甲基纤维素钠羧甲基淀粉钠低取代羟丙基纤维素,5、巴布剂,巴布剂能承载较大量和溶解性质不同的药物，持久释放，使用舒适。复方紫荆消伤膏 如意金黄巴布剂 雷公藤巴布剂 癌痛宁巴布剂国内一些生产企业结合硬膏剂与巴布剂的特点，也创造了一些新的与原硬膏剂不同的外用贴膏剂。,巴布剂的主要结构与材料,支持层（底材或裱被）：人造棉、无纺布、法兰绒等
8、背衬层（保护膜）：聚丙烯、聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等膏体层（基质和主药）：1、粘着剂：聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、PVP；2、保湿剂：甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇等。3、无机填充剂：微粉硅胶、二氧化钛、氧化锌、碳酸钙、高岭土等 4、促渗透剂：氮酮、挥发油、冰片等。5、要求：适度粘性和弹性，安全无过敏及刺激性，稳定保湿、一定的强度、无相互作用。桃胶：西黄蓍胶：甘油：氧化锌：聚丙烯酸=2：3：2：0.1:0.3 聚乙烯醇：PVP：填充剂=2:1.5:2 明胶：西黄蓍胶：聚乙二醇：聚丙烯酸：甘油：氧化锌=3：4：5：4：4：0.3 粘着剂：增塑剂：赋形剂：填充剂：柔化剂：交联剂=5
9、：1.6：2.5：7.0：8：2：0.2,卡波姆在巴布剂中的应用,组分 举例增稠剂 聚丙烯酸(carbopol polymer)、聚丙烯酸钠(Noveon PAS 39k,59k,7S polymer)填充剂 高岭土、膨润土、二氧化钛等交联剂 非离子型：氧化铝凝胶 离子型：硫酸铝、醋酸铝、含水氯化铝 复合型：甘氨酸铝、铝/EDTA交联调节剂 柠檬酸、羟基二丁酸、乳酸、酒石酸、EDTA、葡萄糖酸、硬脂酸、油酸等保湿剂 甘油、山梨醇、丙二醇活性组分 药物、甲基水杨酸、樟脑、中药提取物、薄荷醇等其它 水、润湿组分、乳化剂、色素等,RCOO-+Al3+RCOO Al2+2RCOO-+Al3+(RCOO
10、)2Al+3RCOO-+Al3+(RCOO)3Al,组分%（w/w)A：carbomer 1.0 水 61.0B:聚丙烯酸钠（30%）10.0C:粉状聚丙酸钠 4.0 甘油（87%）20.0D:柠檬酸（50%）0.5 粉状氯化铝 0.2 水 3.3,涂布硬化,6、中药透皮吸收制剂,（1）活血化瘀和芳香开窍类中药，如当归、乳香、没药、丹参等能提高皮肤细胞的通透性，剌激皮肤腺体开口增大，改善微循环及机体血流动力学。（2）研究的单味中药成分：青藤碱、川芎嗪、阿魏酸、丹参素、丹参酮、石杉碱甲、青蒿琥酯、冰片、雷公藤甲素、麝香酮、脂蟾毒配基及华蟾毒基等。（3）中药复方的透皮吸收 中药止咳化痰贴膏、小儿外
11、感贴膏（4）穴位给药透皮吸收 舒心贴膏（血竭、丹参、没药、冰片等组成）通过经络腧穴吸收。,透皮吸收常用胶粘剂,聚丙烯酸树脂：Eudragit E有机硅压敏胶聚异丁烯EVA,7、微球与脂质体,散结化瘀冲剂的浸膏与5-氟脲嘧啶混合磁性微球去甲斑蝥素白蛋白微球去甲斑蝥素偶联抗癌大鼠单克隆抗体3A5白蛋白微球紫杉醇、喜树碱、长春新胺、蟾蜍毒素、石杉碱甲、灯盏花素脂质体或微球,PLGA微球降解过程,释药速率影响因素 PLGA 分子量 共聚比例 粒子大小 制备方法 突释效应 药物亲水性与亲脂性 附加剂：PEO，PVA，电解质，等组织相容性 PEO,人参皂苷脂质体增强药物的靶向性和生物利用度灯盏花素脂质体提
12、高体内驻留时间，提高生物利用度，改变组织分布蝎毒脂质体和双参脂质体提高药物的口服吸收硫酸黄连素脂质体的大鼠肠吸收比游离药物增加4倍黄芪多糖脂质体增强免疫效果汉防己甲素脂质体细胞毒性减轻,二、新辅料在改进中药制剂生物利用度的应用,1、磷脂复合物2、自微乳化系统3、表面活性剂和溶剂4、环糊精及其衍生物,FDA 生物药剂学分类系统,高溶解度=最大剂量在 250 mLpH 1-7.5溶液中溶解,高渗透性=吸收分数 90%,未表示代谢性质,二、新辅料在改进中药制剂生物利用度的应用,中药有效成分的生物利用度分类系统,红花黄色素,川芎嗪、丹参素,三七总皂苷,冰片 挥发油,1、磷脂复合物提高中药成分的溶出及吸
13、收,磷脂复合物是药物与磷脂通过氢键、范德华力等弱键力结合形成的复合物。一些药物制备成磷脂复合物后的脂溶性或水溶性增强，结晶性质发生改变，药物溶解和分散在磷脂形成的乳滴、囊泡或胶束等，吸收得到改进，药理活性增加。,银杏标准提取物制备成磷脂复合物其降压和抗炎作用均显著增强，水飞蓟素磷脂复合物的人相对生物利用度是水飞蓟素的460%。类似的研究还有皂角苷、淫羊藿总黄酮、黄芩苷、儿茶素等。国内外已有系列中药提取物的磷脂复合物的专利及健康产品上市。,磷脂复合物通常是在适宜条件下在溶剂中进行混合或反应制备，通常的溶剂系非质子传递溶剂。如水飞蓟素的丙酮溶液与等摩尔数的磷脂以二氧六环为溶剂，在混合液澄明后再冷冻
14、干燥即得，也可以采用喷雾干燥或真空干燥的方法制备。,2、自微乳化系统及相关辅料的应用,自微乳化系统是利用表面活性剂、助表面活性剂及油相增溶难溶性药物的系统，该系统与胃肠液混合后形成纳米尺寸的乳粒，通过增溶药物、促进胃肠细胞壁转运以及经淋巴转运等多种机理改进吸收。葛根素在水中溶解度低，生物利用度仅为63%，利用磷脂具有的乳化作用，将其制备成乳化葛根素，可以明显提高生物利用度，增强其药理作用。,喜树碱微乳增加药物的溶解度是胶束溶液的5倍，是溶液的23倍，最大载药量可达500ug/ml。紫杉醇的水溶解度极低，口服生物利用度几近于零。紫杉醇微乳能部分逃避网状内皮系统的吞噬，有利用靶向到癌组织，同时在某
15、些组织如心脏的毒性作用降低，兔绝对生物利用度为22.4%。,自微乳化系统的处方通常采用伪三元相图设计，在固定药物用量下，通过对油相、表面活性剂/助表面活性剂和水相的选择，取得增溶量大、在较大范围的油水比例条件下迅速形成微乳并且稳定的处方，也可以通过研究药物在各种油中的油水分配系数、不同表面活性剂胶束增溶能力的研究进行初筛，但是微乳体系由于其高度分散性，其增溶能力远大于油、胶束增溶能力。在发展自微乳体系中应注意尽可能减少表面活性剂的用量，以减少毒性。,微乳液相图,三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用,1、超细粉碎技术和纳米化技术2、超临界二氧化碳萃取与其它提取分离技术3、超滤技术4、超声技术,
16、三、新技术在中药制剂开发及生产中的应用,超细粉碎、超临界萃取、超滤与膜分离、超声萃取与微波萃取、大孔树脂分离技术、包合技术、固体分散技术、冷冻干燥技术等。其中一些已经得到了规模化的推广应用，一些则需要进一步地向规模化、生产化实现转移。在药效学基础上采用这些技术可以尽最大可能地提取分离出中药材中的各种成分，为新剂型的研发创造有利的条件。,1、超细粉碎技术和纳米化技术,珍贵药材或不宜煎煮的药材如人参、三七、紫河车、川贝、水蛭采用超细粉减少用量，提高疗效。水蛭的微粉的抗血栓抗凝血作用是其水煎剂用量的一半，羚羊角、鸡内金、田七、全蝎、檀香等品种的微粉，溶散快，天麻素的微粉的溶出度提高了20%，5分钟即
17、溶出70%以上。超细粉碎后，细胞壁被破碎，细胞内有效成分得以充分暴露，进入体内后，有效成分的释放速度及释放量大幅提高，加快和提高吸收。,三七、延胡索、川芎等，在纳米化后血液流变学的指标，如血液粘稠度、血色素有可能改变。一般而言，纳米粒表面的亲脂性越强，则其对调节器理蛋白的结合力越强，这对于黄芪、人参一类补益药，有提高人体免疫功能的作用，其中，吞噬细胞的功能会得到增强。一些不易被人体吸收的药物如血竭、乳香等，如制成纳米粒，则有可能增进其吸收，如白芷“去黑斑”作用，但由于其渗透性不强，效果不明显，临床上很少应用，但纳米白芷的渗透性则大增强，能够到达皮肤深层，疗效差别很大。,中药的细胞级超微粉碎后其
18、混合均质化也会提高。中药一般含水率均为以上，且有的含有油性及挥发性成分，在进行细胞级微粉碎的过程中，通过高强度剪切力使其均匀混合，可达到液相混合及乳化的效果。经过均质的复方中药，其油性及挥发性成分可以在进入胃中很快即分散均匀，在小肠中会均匀的同其他水溶性成分同步吸收。,微粉化可能致有效成分及效果的差异，例如，蒲公英的微粉与一般细粉的薄层图谱不一致，多出了两个成分。中药微粉的表面积增大，吸附力增强，容易凝聚，须注意其表面改性的工作以及生产设备及生产流程的改造。,纳米药物和纳米微粒载体的应用问题：有效性,口服后药物的吸收途径：淋巴系统、M细胞、胃肠上皮细胞膜；静脉注射给药：蛋白质竟争、微粒在血液中
19、稳定性、肝首过效应；药理活性的改变：化学药物和中药有效部位的增效及减效、复杂成分的影响,纳米药物和纳米微粒载体的应用问题：安全性,纳米药物和纳米微粒载体的应用问题：制剂加工,表面性质的变化：流动性和可压性体积和松密度的变化：填充性、剂型选择制剂工艺对纳米粒性质的改变：水分、溶剂、温度和压力,纳米化技术（1）高压均质,纳米化技术（2）超临界流体技术,纳米化技术（3）超临界流体-液膜超声法,超临界流体技术用于超细微粒的制备,RESS法（超临界溶渡假快速膨胀法）RESS法利用溶质的溶解度随SCF密度的变化而变化的关系，通过微孔(25-60um)快速膨胀到低压低温的气体状态，在极短时间内（10-810
20、-5s)产生很大的压降，形成过饱和状态析出。优点：避免热降解，提高药效。影响因素：有萃取压力、萃取温度、预膨胀温度以及喷嘴几何尺寸等。例如应用超临界乙烯制备胡萝卜素超细微粒、大豆卵磷脂等。,GAS（超临界流体抗溶剂法）GAS法利用溶质的某种溶剂的溶液与SCF混合并互溶时，溶质溶解度大大下降而析出。选择合适的超临界流体及超作条件，控制超临界流体的与溶液的混凝土合速率从而控制析出微粒的大小和形状。SRC（超临界逆向结晶法）利用溶质在超临界流体中的溶解度随温度升高而下降、超临界流体自身密度降低而析出微细颗粒。超临界流体技术用于药物颗粒的包衣,纳米化技术（4）珠磨,10um药物327g,98g PVP
21、 k-15,纯水664g，混合均匀珠磨机10研磨4小时混悬液喷雾干燥140nm药物与L-HPC，乳糖、硬脂酸镁混合压片。适合于其它难溶性药物,2、超临界二氧化碳萃取与其它提取分离技术,原料粉碎,超临界流体萃取,水 提,醇 提,夹带乙醇,药渣,提取物,分子蒸馏、高真空精馏,醇沉,树脂吸附或膜分离,水沉,制剂,超临界流体技术,Rapid Expansion of Supercritical Solution(RESS)Precipitation from Gas Saturated Solution(PGSS)Gas Anti-solvent(GAS)Aerosol Solvent Extract
22、ion System(ASES),丹参 超临界流体萃取 丹参酮IIA 药渣 水提醇沉 大孔树脂吸附 丹参酚酸,干姜不同提取物对硫酸铜致家鸽呕吐的作用,组别 剂量（生药g/kg)动物数（只）呕吐次数(SD)生理盐水-11 8.3 SFE 10 8 2.8(3.9)*SFE+渣水煮物 10 11 2.7(1.7)*水煮物 10 11 5.9(3.6)渣水煮物 10 11 7.1(5.7)*P0.01,采用乙醇提法得到的丹参酮I在干燥过程中随温度升高和时间延长而增加损失，80C烘干5小时损失率在50%以上，采用超临界萃取方法即可避免这类影响，总丹参酮类成分得到富集。通过超临界萃取对复方厚朴滴丸和金丹
23、含片与普通溶剂提取比较，药效明显优于后者。,超临界流体技术必须与其它技术萃取分离相结合。超临界萃取在大生产的工业化以及成本问题还需要进一步解决。,3、超滤技术,1、优点：高效、节能和环保，去杂效果好，生产周期短，除菌和除热原以及部分色素。2、原理：压力（0.9-1.0MPa)下的膜孔过筛作用（1-100nm);3、过滤要求：超留分子大小与过滤分子大小相差10倍以上；膜截留分子量应为截留的最小溶质分子量的1/2左右。4、常用膜材：聚丙烯腈、聚醚酮、聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯；5、药液预处理：絮凝沉淀（壳聚糖、氢氧化铝等）；离心分离；压滤或微孔滤器（助滤剂：硅藻土、活性白土）6、超滤膜污染处理：水力
24、清洗、机械清洗、化学清洗、电清洗 7、应用：分离纯化、浓缩、有机溶剂回收、制剂生产,超滤法应用实际问题,超滤膜孔径均一性超滤压力超滤稳定性和重现性,应用实例,1、超滤法提取麻黄碱，一次处理可以得到98%麻黄碱，色素除去率达 96.7%。2、超滤提取(COD=10000）金银花中的绿原酸（Mw=354.3），与醇沉法相比，从67.8%提高到95.4%。3、超滤法联用大孔树脂吸附技术精制六味地黄丸，得到的提取物量只有原药材重量的4.0%而且70%-76%的有效成分得到富集。大大减少了浸膏体积，为新剂型的设计创造了基本条件。4、超滤法制备海龙蛤蚧精口服液减少了原工艺中的醇沉、水沉及浓缩等多道工艺，提
25、取物中的人参皂苷含量提高27%。5、用内压式聚砜中空纤维素超大型超大型超滤器制备参茶，较好地解决了产品贮存中有浑浊及沉淀问题。,丹参注射液超滤法制备工艺,水提 浓缩 醇沉 水沉 粗滤丹参 提取液 浓缩液 粗滤液 超滤 配/灌/封/灭菌 成品粗滤液 配/灌/封/灭菌 吐温80 超滤 胶束溶液 超滤液,超滤液,4、超声技术,原理：超声波是一种弹性机械振动波，对介质产生独特的机械作用、空化作用以及其它次级效应，产生并传递强大的能量，使组织内部温度瞬时升高，介质结构发生变化，细胞破裂，有效成分迅速溶解在溶剂中并扩散出来。机械作用：给予质点以高速度和加速度，利于溶剂渗透进入植物组织。空化作用：在液体中形
26、成局部负压区，引起液体和液固有、界面的断裂，瞬间形成微小空泡或气泡，又迅速闭合破裂。次级效应：粉碎、搅拌、乳化、扩散、化学效应,超声参数和溶剂选择,超声频率、超声强度、提取时间 不同药材的结构性质不同，超声参数可能不同，更高的频率、强度或延长时间并不具有最好的效果。结合药材性质和提取成分选择溶剂 如黄连中小檗碱的提取仍以碱性溶液较酸性溶液为好，有利用小檗碱的溶解和扩散，减少粘液。,应用,从益母草中超声提取益母草总碱，以乙醇为溶剂，20分钟提取率高于回流提取2小时的提取率。从黄连根超声提取提取小檗碱，以硫酸溶液为溶剂的提取率30min比浸泡24h高39%。以石灰水为溶剂的提取率30min比浸泡24h提高50%。从苦参中提取苦参碱和氧化苦参碱，以氯仿为溶剂，超声30min和浸泡24h一致。应用：提取工艺及药材的快速成检测。,谢谢,
