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1、肾动脉支架术：随机临床试验与临床实践的矛盾与统一,上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科上海市高血压研究所贾 楠,发病率的统计,动脉硬化性肾动脉狭窄在65岁人群中的发生率为6.8%继发性高血压的常见病因，高血压人群中1-5%。对40个研究包括15879名患者的系统回顾发现：在接受CTA、MRA、造影检查的高血压患者中肾动脉狭窄的发生率为14%在接受冠脉造影检查的高血压患者中肾动脉狭窄的发生率为18%外周血管病患者中肾动脉狭窄的发生率为25%终末期肾病患者中肾动脉狭窄的发生率为41%,常见病因-动脉粥样硬化,约占90、常见于老年男性病变多位于肾动脉起始部在动脉内膜形成大小、长短不一的粥样斑块,偏
2、心性多见是全身性血管病变的局部表现,少见病因-纤维肌性发育不良,不足10%，常见于青年人,女性多于男性。动脉损害主要发生在中、远1/3段,常延及分支。血管呈多发性和串珠样改变除损害肾动脉外，髂动脉、肠系膜动脉和头臂动脉也有发生。,少见病因-大动脉炎,多为青年女性，近90%病例在30岁以下。大动脉炎侵犯肾动脉者约占60%以上，87%病变侵犯肾动脉起始部和近心端，肾动脉多为向心性局限狭窄，少见扩张。大动脉炎主要侵犯主动脉及其大的分支造成血管狭窄或闭塞,罕见病因,肾动脉瘤、肾动脉栓塞、肾动脉损伤和腹部肿瘤压迫等 肾移植术后约10的移植肾动脉发生狭窄,肾动脉狭窄患者的事件率与存活率,事件率,存活率,肾
3、动脉狭窄可以引起肾血管性高血压和慢性缺血性肾病。被造影证明有肾动脉狭窄的患者中66%患高血压，28%患肾衰。肾动脉狭窄是造成终末期肾病的重要原因肾动脉狭窄是导致心血管事件的独立预测因子 肾动脉狭窄对生存期产生负面影响 肾动脉狭窄是进展性疾病,肾动脉狭窄,肾灌注,肾血流,肾组织缺血,刺激肾小球旁器,肾素,转化酶,血管紧张素,水解酶,血管紧张素,血管平滑肌收缩,外周阻力,血压,醛固酮,水钠潴留,血容量,肾血管性高血压经典机制,实际的病理生理过程,动物实验将肾动脉狭窄的病理生理过程分为三期：,肾脏损害机制,2005年ACC/AHA外周血管疾病治疗指南临 床 线 索,间接检查方法,卡托普利激发肾图卡托
4、普利试验血浆肾素活性测定选择性肾静脉取血肾素活性测定以上方法因敏感性较低,指南均不推荐使用。,非侵入性直接检查法-多普勒超声,诊断符合率：可达80%优点：无创、价廉、简便,缺点：结果依赖检查者的技术和耐心诊断副肾动脉狭窄的敏感性差肥胖和腹部气体过多会显影不充分,主要用于MRA、CTA禁忌患者及随访 作为筛查手段仍受限,非侵入性直接检查法-MRA,敏感性：78%特异性：88%优点：多角度成像对开口部局限性狭窄病变诊断价值高,缺点：检查费用高 不能用于有金属植入物的患者 狭窄程度的显示常较实际为重 对钙化和中远段病变不敏感对有肾功能障碍者，可增加肾源性系统纤维化的风险，故不宜用于GFR30 mL(
5、min1.73 m2)的患者,非侵入性直接检查法-CTA,敏感性：77%特异性：94%优点：CTA空间分辨率高，可避免高估狭窄程度，同时可显示钙化组织与金属支架。,缺点：检查费用高 需使用100-150ml含碘造影剂有潜在肾毒性,侵入性直接检查法-造影,为诊断肾动脉狭窄的金标准经导管肾动脉造影法非肾动脉狭窄检查的首选 当非侵入性检查不能明确诊断而临床又高度怀疑肾动脉狭窄的患者,缺点：检查费用高 手术并发症需使用少量含碘造影剂有潜在肾毒性,治疗目标与方法,治疗目标：控制血压保护肾功能降低心血管事件,治疗方法：药物治疗血运重建外科手术介入球囊扩张支架植入,PTRA与药物治疗的临床研究,EMMA试验
6、(The Essai Multicentrique Medicaments versus Angiop lastie)：利用动态血压监测单侧ARAS患者，在分别接受PTRA(23人)或药物(26人)后随访6个月后发现：PTRA组与药物组之间血压降低程度无显著差异，但PTRA组术后服用降压药物的剂量较药物组明显减少(P0.01)。SNRASCG研究(The Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group)：将55名合并原发性高血压的ARAS患者随机分为PTRA或药物组，经过平均为期6个月的随访后发现，两组血压降低程
7、度之间并不存在显著差异。DRASTIC试验(The Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative)：入选了102名RAS患者，将其随机分为PTRA(52人)和药物(50人)组，并进行了平均12个月的随访。之后发现两组的收缩压与舒张压降低程度均无显著差异，但PTRA组术后服用降压药物的剂量较药物组明显减少(P0.01)。,结论：介入治疗在控制血压方面并无明显优势，但对狭窄的肾动 脉进行血运重建却可协助控制血压。,三个临床研究的不足,试验设计上存在一定不足，例如：入选人数太少(共210名)；随访时间较短(最长为12个月)等；试验进展过程中
8、存在“换组”现象，例如：DRASTIC试验进行3个月后，药物组的50例患者中的22人，因药物无法控制血压或肾功能进行性恶化而最终转为PTRA组，占药物组的44%。试验均以血压改变作为试验的初级终点，却忽略了部分入选的ARAS患者只是在原发性高血压基础上，以肾动脉动脉粥样硬化进展为局部表现形式。,荟萃分析：PTRA组在控制血压方面明显优于药物组，其中收缩压和舒张压分别相差6mmHg(P0.05)和3mmHg(P0.05)。此外，PTRA组术后服用降压药物的数量也明显减少，但患者的生活质量和心血管事件发生率并无明显改善。,ASTRAL研究(The Angioplasty and Stenting
9、for Renal Artery Lesions Trial),1.分组：806名ARAS患者随机分为支架+药物组和单纯药物组 2.入选标准：影像学检查确定有1支肾动脉有狭窄并适合腔内血运重建医生不能确定肾动脉介入治疗会使患者进一步受益未来六个月内需要血运重建可能性不大3.随访：五年4.主要结果：两组患者的肾功能变化无显著差别两组患者的收缩压变化也无显著差别，但舒张压的降低在介入治疗组略少两组患者的肾脏事件、心血管事件以及死亡率无显著差别根据血肌酐水平、肾动脉狭窄程度以及肾功能不全进展速率进行的亚组分析仍未发现肾动脉介入治疗对主要终点的有益影响有23例接受肾动脉介入治疗的患者出现与介入治疗相关
10、的严重并发症，其中包括2例死亡和3例截肢。5.结论：肾动脉介入治疗无明显益处，严重并发症反而较多,ASTRAL研究的评价,主要缺陷：入选标准模糊导致选择偏倚：可能受益的患者被排除。入选患者不具代表性：未设立核心实验室；41%患者肾动脉狭窄70%；25%患者肾功能正常,15%患者肾功能接近正常；平均服用2.8个降压药血压平均150/75mmHg。介入资质不足造成并发症多：65%的入选中心7年随机入选10个患者。24小时内出现并发症9%；24小时后1个月内出现并发症20%；全部严重并发症占6.4%。,正确认识：根据2005年美国心脏学会/美国心脏协会的指南中提到的“直到更好的随机试验出现”前，进行
11、肾动脉支架置入是合理的。,正在进行的大型随机对照研究,CORAL试验(Cardiovascular Outcomes in Renovascular Lesions trial):将1080名ARAS患者随机分为支架+药物组和单纯药物组。其入选标准要求：肾动脉造影提示狭窄程度60%或CTA或MRA提示狭窄程度80%，收缩压155mmHg并且正在服用二联以上抗高血压药物，GFR 60ml/min。其试验终点设定为心血管和肾脏不良事件。RADAR试验(A randomised,multi-centre,prospective study comparing best medical treatme
12、nt versus best medical treatment plus renal artery stenting in patients with haemodynamically relevant atherosclerotic renal artery stenosis):将300名已存在血流动力学影响的ARAS(狭窄程度70%)患者随机分为介入+药物治疗组(包括PTRA或支架置入)和单纯药物组。入选标准要求：腔内血管多普勒证实RAS已造成血流动力学改变。其试验终点设定为观察12个月和48个月后两组的eGFR改变程度。NITER试验(the rationale and study d
13、esign of a prospective,multicenter and randomized trail):将100名肾动脉造影提示狭窄程度70%，GFR 30ml/min，处于慢性肾功能不全稳定期，患有高血压的患者随机分为支架+药物组和单纯药物组。随访6个月，1年直至第4年后分别观察总死亡率及GFR下降 20%的比例。以上三项研究总结了之前临床试验的经验及教训，在患者的入选标准和试验终点均较前有了明显改善。设立的终点也更着重于对心血管不良事件长期预后的关注。,2005年ACC/AHA外周血管疾病治疗指南肾动脉介入治疗适应证,2005年ACC/AHA外周血管疾病治疗指南有显著血流动力学意
14、义的肾动脉狭窄的定义,外观评定50%直径狭窄70%，并且用直径5F导管或压力导丝测量跨病变压力阶差峰值20mmHg,平均值10mmHg。外观评定直径狭窄70%经血管内超声测量直径狭窄70%,如何筛选出能够从介入治疗中最大获益的患者,优化选择介入对象的方法-侵入性评估（预测介入效果的方法）,侵入性评估：肾数字电影计帧法：造影剂到达肾实质远端最小可见血管分支的电影帧数，来评价肾血流。跨病变压力阶差：5F导管测量收缩期峰值至少20mmHg或平均10mmHg。要正确认识跨病变压力阶差的生理局限性,即器官灌注是与狭窄远端的灌注压有关,而不是与它本身。血流储备分数：血管充分舒张时，狭窄造成的血流减少与狭窄
15、远端压力/狭窄近端压力的比值成正比。有报道小于0.8的患者介入后86%血压改善。0.8的30%患者介入后血压改善。,优化选择介入对象的方法-血清标记物（预测介入效果的方法）,血清标记物：BNP：基线BNP水平超过80ng/L的肾动脉狭窄70%患者，介入后77%血压改善。基线BNP水平没有超过80ng/L的患者血压都没有改善。最近，在肾动脉狭窄50%患者中用多变量回归分析的方法发现，基线BNP水平超过50ng/L的患者介入后多数血压改善明显。VEGF：动物实验发现VEGF表达减少伴随肾小球硬化和肾小管间质纤维化出现。有希望作为检测肾动脉狭窄造成肾缺血的生物标志物。还未应用于临床。,优化选择介入对
16、象的方法-功能学检查（预测介入效果的方法）,功能学检查：超声检测阻力指数：有报道称阻力指数0.8介入效果不好，也有报道称不影响介入效果。尚无定论。分侧GFR检测：有学者提出无肾实质疾病，由肾动脉狭窄导致GFR下降的患者介入效果好。血氧水平依赖功能性磁共振成像的应用：用不同颜色显示组织去氧血红蛋白的量来评估缺氧情况。,德国与英国的两个中心:支架+药物治疗组561人，药物治疗组350人。MRA发现肾动脉狭窄60%或是狭窄50-60%伴明显的狭窄后扩张，一部分病人在此条件基础上还经过了超声和造影的近一步筛选。将患者按照CKD分期，一年随访的eGFR改善20%作为比较标准。结果发现CKD4.5期的患者
17、支架治疗后较单纯药物治疗肾功能改善更显著，并且明显改善生存率。日本一个中心：分析了肾动脉狭窄50%行支架治疗的33名患者的结果，用DTPA-GFR的方法发现大多数CKD3期的患者，介入后肾功能也可以明显改善。认为可以用CKD分期来分层，预测介入的效果。,ASTRAL之后的代表性对照研究的启示,自身调节代偿：血压、GFR正常。自身调节失代偿：神经内分泌系统激活（RAAS系统、交感系统激活），出现高血压或原有血压进一步升高或服药控制平稳的血压出现大幅波动。GFR正常，肾实质血供还能保证，但由神经内分泌系统激活造成的损害已经开始。神经内分泌系统的调节失代偿：伴随狭窄加重，肾血流进一步减少，血压重度升高用药难以控制平稳，GFR开始下降，肾实质血供还能保证。CKD1-3期。肾实质缺血初始期：伴随狭窄加重，肾血流进一步减少，不仅GFR下降，肾实质血供也开始减少，肾损害明显加剧，肾脏开始萎缩。CKD3-5期。肾实质缺血长期持续：分侧GFR10ml/min，肾脏逐渐失功能，伴有肾脏萎缩长径小于6cm。,肾动脉狭窄病理生理损害的五个阶段,结束语,关注临床线索积极筛查严密随访及时发现病情变化注重功能学评估严格掌握介入适应症轻中度狭窄病情稳定者优化药物治疗 重度狭窄病情恶化者积极介入治疗,
