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1、生殖毒理学,第一节 概述 一、生殖毒理学是生殖医学与毒理学结合而形成的一门重要交叉学科,主要研究对生殖系统产生损害作用的原因、机制和后果。1950 孕期服用黄体酮 女婴生殖器官男性化 1956 沙利度胺事件1966-1969孕期服用已烯雌酚致少女阴道透明细胞癌1968、1978、1979米糠油事件二恶英事件,二、环境内分泌干扰物,一大类在环境中天然存在或污染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体神经、内分泌、免疫和生殖功能，产生可逆或不可逆性生物学效应的化学物。主要来源于石油、电子、塑料、涂料、农药、医药等产品和某些食品中，在造纸、化工、垃圾处理、汽车尾气排放、吸烟和制药等过程中产
2、生,生殖危害,美国男性工人职业性接触DBCP可引起少精、无精及生殖细胞发育不全而导致不育世界范围内人类精液量、精子密度和精子数下降世界精液量由平均3.4ml降至2.75ml,精子密度由平均113106/ml降至66106/ml;我国精液量由平均3.31ml降至2.97ml,精子密度由平均103106/ml降至84106/ml,第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制,一)对雄性内分泌功能的影响 睾丸的功能由垂体前叶所分泌的促性腺激素进行调节，而垂体前叶所分泌的促性腺激素又由下丘脑产生的促性腺激素释放激素的调节。促性腺激素包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和间质细胞刺激素。卵泡
3、刺激素能促进生精上皮的增生和精子的成熟，间质细胞刺激素能刺激睾丸间质细胞的发育及雄激素的分泌。,一、下丘脑-垂体-睾丸（HPTA）（一）概述促性腺激素释放激素（GnRH）腺垂体 LH、FSH释放 GnRH受体结合 睾丸 类固醇激素分泌（T、E2）,抑制间质细胞合成T，催乳素分泌,（二）下丘脑-垂体毒物GnRH同型物对GnRH受体具有高度亲和力，可延长GnRH的循环生物半衰期，短期可刺激LH 和FSH 以及睾丸T分泌；长期FSH 以及睾丸T分泌反常 减少（三）雌激素与抗雌激素氯米芬,二、支持细胞,作用1、胚胎早期，分泌米勒激素2、青春期，分泌抑制素、调节垂体FSH3、生殖细胞发育提供结构支持、营
4、养素以及调节/旁分泌因子4、在受到化学物侵害时，发挥作用,二、支持细胞-支持细胞连接,1、血睾屏障：维持基底腔和近室腔一定的离子梯度，可影响或阻止化学物、药物、营养素、激素等在血液和生精小管内液体之间的自由交换。某些毒物诱导血睾屏障改变可允许一些大分子物质通过产生选择性损害免疫球蛋白、碘化清蛋白以及某些小分子物质均可通过血睾屏障,支持细胞-生殖细胞连接,作用：生殖细胞从生精上皮释放到近腔室的数量减少，引起生殖细胞丢失。主要毒物：2，5己二酮、1，3-二硝基苯、秋水仙素和邻苯二甲酸盐类,四、细胞骨架,作用：1、支持细胞-支持细胞连接、支持细胞-生殖细胞连接、精子释放2、为支持细胞提供结构支持3、
5、维持生精上皮内的生精细胞，控制生精上皮中成熟生精上皮的运动以及作为输送分泌囊泡到浆膜的”通道“毒物：2，5HD;PAE;秋水仙素,五、代谢与信号转导,支持细胞为生殖细胞的存活和分化提供代谢支持毒物：1,3DNB、MEHP、乙烯乙二醇单酯、铅和棉酚,三、间质细胞,一）概述功能：合成和分泌T毒物：雄激素受体拮抗剂、5-还原酶抑制剂睾酮生物合成抑制剂、多巴胺激动剂、雌激素激动/拮抗剂,二、直接损害间质细胞功能的化学物,直接损害间质细胞功能的化合物1、外源性化合物：酮康唑，TCDD，二乙基-7-羟香豆素2、糖皮质激素3、雄激素4、雌激素,三、间质细胞死亡,二甲烷乙烷磺酸四、间质细胞肥大和增生,四、成熟
6、精子,一、概述精子是高度专业化伴有独特功能的终末分化细胞，需要维持更大面积的细胞膜，受到伤害时，其修复能力是有限的，更易受到其受到其所处环境中的化学物和氧化剂等因素的损害。二、精子胞核对诱变剂相对敏感诱变剂可导致鱼精蛋白烷基化,精子运动,精子活率：能动精子的百分率精子运动：指能动精子泳动的活力毒物：-氯乙醇受精能力获能：用于描述精子从附睾释放后以及在女性生殖道期间所发生的功能变化。,第三节 外源性化合物对雌性生殖能力的损害作用与机制,一、下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）（一）概述促性腺激素释放激素（GnRH）腺垂体 LH、FSH释放 GnRH受体结合 卵巢 类固醇激素分泌（P4、E2）,二）下
7、丘脑-垂体毒物,参与下丘脑调控促性腺激素的主要儿茶酚胺通路是肾上腺素能的和多巴胺能的神经元。拟肾上腺素药物促进GnRH分泌；抗肾上腺素药物抑制GnRH分泌阿片肽可通过降低机体对LH和FSH峰的抑制而参与GnRH分泌影响儿茶酚胺类药物均可影响起水平抑制CNS活性的药剂（麻醉剂、止痛药、镇静药）激活CNS的药物（抑郁药、兴奋剂）,三）雌激素与抗雌激素,类固醇激素调节腺垂体功能，环境雌激素对下丘脑和垂体调控性腺功能。如：甲氧氯，十氯酮,二、卵泡发育,卵巢卵泡的组成：生殖细胞、颗粒细胞、膜细胞卵泡发育经历四个阶段：原始卵泡，初级卵泡，次级卵泡，成熟卵泡卵泡生命历程三个阶段：卵原细胞和颗粒细胞的有丝分裂；卵原细胞减数分裂形成卵膜母细胞；颗粒细胞和膜细胞分化,一)原始卵泡,原始卵泡组成：停滞在第一次减数分裂双线期阶段的卵母 细胞 一层颗粒细胞 基底膜类似环磷酰胺化疗药、多环芳烃类化合物、农药、电离辐射均有损伤,二）初级卵泡,
