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1、第三章 药物效应动力学,第一节 药物的作用药物作用(drug action)：指药物与机体细胞间的初始作用。（肾上腺素，阿托品）药理效应(pharmacological effect)：指药物作用的结果，是机体细胞和器官原有功能的改变。特异性与构效关系 多数药物产生的作用或效应是通过某种化学反应或生化反应产生的，有其特异性，与它们的化学结构密切相关。这称为“构效关系”（structure-activity-relationship),一、药物作用和效应的类型 兴奋(excitation)，抑制(inhibition)亢进（augmentation），麻痹（paralysis)，衰竭（failu
2、re)二、药物作用的选择性：指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没有作用。,3,两重性,对因治疗 对症治疗,二、治疗效果和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),急则治标，缓则治本，标本兼治,4,治疗剂量出现的与治疗无关的作用,1.副反应(Side reaction),5,6,2.毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸,急性毒性(Acute toxicity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogen
3、esis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis),7,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3.后遗效应（residual effect）09-9-24停药后残留药物引起的生物效应,8,4.停药反应(Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重 也称回跃反应(Rebound reaction),如:长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,5.继发反应 secondary reaction,是继发于药物治疗作用之后的不良反应。常见的：二重感染（supra-infection)治疗房颤后的栓塞,10,6.变态反应
4、Allergic reaction08-09-01,也称过敏反应(hypersensitive reaction)，是药物对少数过敏体质病的人引起的病理性免疫反应，与药物的药理作用无关，很小量即可引起。,11,7.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者,服用磺胺 后可致溶血pseudo cholinesterase:succinylcholine,8.药物依赖性（drug dependence）。,用药后所产生的一种强迫要求连续或定期使用该药的行为或其它反应。分为精神依赖性和身体依赖性二类：身体依赖性(Physi
5、cal dependence):是连续应用药品后，机体所发生的一种适应状态，机体需有足量的药品的支持，方能处于正常功能状态。一旦停药，机体的生理功能就会紊乱，出现戒断症状（戒断综合症）abstinence syndromes(withdrawal syndromes。,吗啡、哌替啶等多数麻醉药品戒断症状:体征主要有：出汗、汗毛竖起、流涕、流泪、瞳孔扩大，体温升高，脉搏加快，血压升高，呼吸加深加快。甚至谵妄、虚脱晕厥。最痛苦的是弥漫性疼痛(剧烈头痛、肌肉、骨骼、关节、背部和腰部)。病人腹痛难忍，在床上蜷缩成团，膝盖抵上腹部，双脚持续性抽动，有时在床上来回折腾，痛苦呻吟，辗转不安，哀求给药。戒断精
6、神症状：such as anxieties(cravings),irritability,insomnia,depression,anorexia,drug-seeking behavior etc).,药物依赖性危害较大，已成为严重社会问题。我国政府已颁布麻醉药品管理办法和精神药品管理办法。需按两个管理办法对此类药品严加管理、严格控制、严禁滥用，以达合理使用的目的。,精神依赖性(Psychological dependence):是反复应用麻醉药品或精神药品后所产生的欣快、舒适、满足、安乐,幻觉,激动刺激等感受，促使应用者产生渴求连续用药的欲望和不择手段的“觅药行为”.中断用药后，仅感主观心
7、理上不适（焦虑、失眠，强烈的觅药行为）而并不引起明显的躯体戒断症状。可卡因、印度大麻等新型毒品（冰毒、摇头丸，氯胺酮）可引起精神依赖性。,15,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第二节 量效关系,量反应：可用数量分级表示的效应。,质反应：只能以阳性和阴性来表示的 效应。,量效曲线：反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。,效能(最大效能)：maximum efficacy,药物所能产生的最大效应，作用于受体的药物反映药物的内在活性；效价强度(效应强度)：potency强度，产生等效作用所需的剂量或浓度。作用于受体的药物反映药物与受体的亲和力；效价高的药物临床用量小。,阈剂
8、量（浓度）：最小有效量（浓度）,18,反映药物安全性参数：治疗指数（TI）=LD50(TD50)/ED50,E10050 D ED50 LD50安全范围LD5(TD5)/ED95可靠安全系数：LD1(TD1)/ED99,第三节 药物作用机制与受体,、理化条件的改变抗酸药（氢氧化铝）、甘露醇等、参与或干扰细胞代谢补充疗法（vitamin，Fe+,胰岛素)或抗代谢药(磺胺类药，甲氨蝶呤）、影响生理物质转运利尿药,离子通道阻断剂、对酶的影响新斯的明（胆碱酯酶、噢美拉唑（H-K-ATP酶）,、作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂影响核酸代谢抗癌药物（放线菌素D)、抗生素（喹诺酮类）影响免疫机制免疫抑制剂
9、(唤孢素：主要抑制T细胞）和免疫增强剂（卡介苗，干扰素，转移因子）、非特异性作用消毒防腐剂、作用于受体,受体,Langley 1905(烟碱、箭毒)提出接受物质（receptive substance）Ehrlich 1913(受体(receptor)配体(ligant)Clark 1933 占领学说(occupation)20世纪70年代，受体被分离纯化20世纪90年代，数以百计的受体被克隆，并明确分子结构与功能,受体：存在于细胞膜上或细胞内能识别周围环境中某种特定微量化学物质,并与之结合,通过信息放大系统,传递信息,引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。配体：能与受体特异性结合的物质。受点：
10、受体分子直接与配体结合的部位。,Definition of Receptor,受体与配体的结合特性:1、灵敏性与高亲和力：（配体浓度：1pmol-1nmol/L)2、特异性、结构专一性、立体选择性、3、可逆性、4、饱和性与竞争性（10 fmol/mg)5、多样性，分布不同组织细胞，产生不同作用 6.存在内源性配体,三.受体与药物的相互作用.,药物（配体）与受体相互作用方式-占领学说占领学说主要内容为:(1)受体(R)与配体(L)之间的相互作用是可逆的(2)生物效应与被占领的受体的量成正比,结合效应间呈线性关系,当全部受体被占领时,就会产生最大效应(3)与受体结合的配基只占总配基的极小部分,因此
11、当反应达到平衡时,游离配基浓度接近总配基浓度.,27,三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：D+R DR E(效应),（DR/RT）=（E/Emax）,28,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,即,EC,50,时，,K,D,=D,29,亲和力(Affinity),Ariens于1954年对占领学说作了重要的补充和修正，即药物与受体结合后产生效应的能力亲和力和内在活性。药物受体相互作用并引发效应是由两步组成：（1）药物和受体结合，产生复合物；（2）
12、药物的内在活性引发出生物效应。内在活性（效能：）引起组织最大效应的能力。,四.作用于受体的药物,100%0,31,内在活性(Intrinsic activity,),当=1,为激动剂；01为部分激动剂（PA）,当=0;为拮抗剂。,两药亲和力相等时,其效应强度取决于,Competitive antagonist 可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。拮抗参数pA2：使激动药浓度加倍只能引起原有激动药浓度反应时的拮抗药摩尔浓度的负对数。,A,A+B,Biological response.,10 9 8 7 6,1.0,0.5,拮抗药 Antagonist,1.竞
13、争性拮抗药,34,Dose ratio,Increased dose of agonist（D）dose of agonist（D）,PA2(the negative logarithm of the concentration of the antagonist which produced a right shift of the cumulative dose response curve of agonist to a dose level two-fold as initial one of the drug,pA2,:antagonist parameter(拮抗参数)p for
14、logarithm,like pH;A for antagonist,when（D/D=2）the negative logarithm of the concentration of the antagonist,=2,与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。,A,A+B,Biological response.,10 9 8 7 6,1.0,0.5,2.非竞争性拮抗药Non-competitive antagonist,激动剂对部分激动剂的影响在部分激动剂加入激动剂对其量效曲线的影响,A,A+B,Biological response.,
15、10 9 8 7 6,1.0,0.5,3.部分激动剂,A:单用部分激动剂.B、C：用不同浓度的部分激动剂,A,E,部分激动药在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用;在激动药浓度较高时则产生拮抗作用,A+B,Biological response.,10 9 8 7 6,0.5,完全激动剂,部分激动剂,拮抗剂,反向激动剂,Log C,E,4.反向激动剂 Inverse agonist(elective reading),In contrast to the traditional idea that free receptors are silent,current evidence indic
16、ates that most G-protein coupled receptors(GPCRs)may exist in a spontaneously(constitutively)active state,with very few exceptions.Those spontaneously active receptors can be suppressed by using inverse agonists.,Agonist,E,Log C,Partial Agonist,Antagonist,Partial inverse Agonist,inverse Agonist,Biol
17、ogical response.,The current idea is that GPCRs can exist in at least two conformational forms,i.e.,active form(R*)and inactive form(R).According to the different selectivity for binding to R*and R,ligands can be classified as agonist,partial agonist,antagonist,partial inverse agonist,and inverse ag
18、onist.An inverse agonist can be defined as a ligand selectively binding to an inactive conformation of a receptor(R),and producing effects opposite to an endogenous agonist.Different from neutral antagonists,inverse agonists can decrease signaling below the basal level.Inverse agonists can be used t
19、o prevent agonist stimulation and to inhibit spontaneous receptor activity.,41,1.ligand gated ion channels(ionotropic)2.G-protein-coupled receptors3.Receptors with tyrosine kinase activity4.Intracellular receptors,门控离子通道型受体（离子通道型受体),(G 蛋白耦联受体),(细胞内受体),(具酪氨酸激酶活性受体),五、受体类型(Receptor classes),一.G-蛋白偶联受体
20、是由膜的特异性受体蛋白、蛋白和膜的效应器酶组成的跨膜信号转导系统 1.激结合膜上G蛋白耦联受体亚单位结合GTP G蛋白(+)(膜效应器酶)腺苷酸环化酶(+)(细胞内)ATP cAMP(第二信使),Gs：激活AC cAMP Gi：抑制AC cAMPGt,Go Gp,Gq,:磷脂酶C,44,cAMP,second messengers,Ca+,cGMP,M,AC,Gs,Gi,b1-receptor,b1-Agonist,kinase,ATP,Ca 2+,Ca 2+,Heart rate,Conduction,Contraction,Vagus,Heart,cAMP,a2,Cell Membrane
21、,Ca 2+,Ca 2+,Ca 2+-dependent protein kinase,SR,Phospholipase C,IP3,DAG,Phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,Protein kinase C,Gq,Ca2+channels,Ca2+(intracellular),Ca2+-calmodulin complex,Calmodulin,ATP,cAMP,MLCK*,MLCK-(PO4)2,Myosin-LC-PO4,Myosin-LC,Actin,Vascular smooth muscle,Contraction,Relaxation,M
22、yosin-LC kinase(MLCK),b 2 agonists,Proteinkinase A,Myosin light chain,K+-channel-(PO4)2,Gs,49,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,二.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）,配体：ACh、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,50,细胞外段:含有配体结合位点的细胞外结构域、中间段:单次跨膜的疏水螺旋区、细胞内段:含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。,配体：胰岛素、胰岛素样生长因
23、子、生长因子(表皮、血小板、神经、成纤维细胞，内皮）、淋巴因子,三.具酶活性的受体,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs):最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。,2.JAKs-STAT途径：,l.受体型TPKRasMAPK途径,细胞外信号EGF、PDGF等,具TPK活性的受体,Ras-GTP,调节其他蛋白活性,细胞核,调控基因表达,细胞膜,二聚化,l.受体型TPKRasMAPK途径,(丝氨酸/苏氨酸激酶活性),（mitogen-activated kinase,MAPK）,53,2.JAKs-STAT途径（
24、干扰素）,配体,非催化型受体,活化JAKs,激活STAT,调节基因转录,*非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription，STAT),组成,55,四.转录因子 细胞内受体（Intracellular Receptor）,配体：糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和Vit.D等。除甲状腺素外均为类固醇化合物。,存在与细胞内或细胞核中（转录因子家族的一部分），有配体识别结合区和DNA结合区。产生效应较慢（数小时）,核内受体：雄激素、
25、孕激素、雌激素和甲状腺素受体胞浆内受体：糖皮质激素的受体,类固醇激素,核内受体,胞浆内受体,受体构象改变，暴露出DNA结合区,激素-受体 复合物二聚体,激素-受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件(hormone response element,HRE)结合,特异基因易于(或难于)转录,（五）核因子B途径,核因子B（nuclear factor B，NF-B）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤及应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。当肿瘤坏死因子（TNF）等作用于相应受体后，可通过第二信使Cer等激活此系统。病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA认
26、及前述信息传递途径中活化的PKC、PKA等则可直接激活NF-B系统。,肿瘤坏死因子(TNF),相应受体,第二信使Cer等,磷酸化抑制性蛋白,抑制性蛋白质构象改变而从NF-B脱落 NF-B活化,进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录。,PKC，PKA等,病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等,二）受体调节 受体脱敏（receptor desensitization)：长期使用激动剂后，组织对它的反应性降低，可能是受体数目减少（受体下调）或敏感性降低。耐药性的机理之一。受体增敏（receptoe hypersensitization)：长期使用拮抗剂后，组织
27、对激动剂的反应性增加，可能是受体数目增加（受体上调）或敏感性增加。是停药反应（反跳）机理之一。,第4章 影响药物作用的因素,第一节：药物方面的因素一 药物制剂的影响生物等效性(bioequivalence):F,Cmax,tmax,缓释剂（slow release formulation）药物按一级速率（一级动力学）缓慢释放，能较长时间维持血药浓度在有效范围内。控释剂（controlled release formulation），按零级速率释放药物，使血药浓度较稳定地处于有效水平上。,延迟释放剂（extended release formulation):以缓慢释放为主.持续释放剂（sust
28、ained release formulation）:将不同释放速率的药物组合在一起，达到快速生效和长期维持药效的效果.实际很难鉴别这二种剂型持效时间的差异。钙拮抗药硝苯地平的普通片剂(t.i.d),(控释片,q.d)。,给药方法,1.给药途径2.给药剂量3.用药时间4.给药间隔5.疗程,（二）联合用药(drug in combination)和药物相互作用,临床上采取两种或多种药物同时或先后应用。联合用药可以提高疗效，另一方面联合用药也会增加不良反应的发生率。药物的相互作用（interaction）结果有二:协同（synergism）使原有的效应增强.相加（addition）指合用的总效应等
29、于单用效应相加之和 增强（potentiation），指合用效应大于单用效应之和。拮抗（antagonism）:使原有效应减弱。相减（subtraction）指合用时的效应小于单用时的效应，抵消（counteraction），指合用时药的效应完全消失。,药物的相互作用（interaction）,药效学方面的相互作用药动学方面的相互作用药剂学方面的相互作用,药剂学方面的相互作用,配伍禁忌（incompatibility）:药物在体外混合后发生物理或化学反应，削弱了药物的治疗作用或产生不良反应.常见于静脉滴注时的联合用药应先查阅药物配伍禁忌表。如氨基苷类抗生素与内酰胺类抗生素合用时，二者不可在同一
30、针管或同一溶液中混合，因内酰胺环可使氨基苷类失去抗菌作用。又如红霉素可放入葡萄糖溶液作静脉滴注而不能混于生理盐水溶液中，否则红霉素将析出结晶而沉淀。,第二节：机体方面的因素。,一 生理因素1、年龄(儿童60)2、体重3、性别:(女性三期:月经,妊娠,哺乳),（二）遗传因素,遗传多态性：药物代谢酶，药物受体高敏性,低敏性。N-乙酰基转移酶(快（t1/2:70min)慢（3h)(慢（黄10-30%神经毒性，白40-70%肝毒性）。特异质：G6PD缺乏：溶血ryanoding receptor变异：恶性高热氯霉素：再生障碍性贫血,（三）病理因素,各种病理因素（疾病状态）都会对体内各器官系统发生影响，
31、并由此引起药效动力学变化，使药物效应增强或减弱，引起不良反应甚至毒性，也会通过吸收、分布、代谢、排泄等药物代谢动力学变化，使药物效应发生改变。1.心衰:吸收、分布、排泄均减慢2.肝脏:药物代谢3.肾:排泄减慢4.胃肠:吸收5.营养.6,酸碱平衡失调7.电解质紊乱.K,四、精神或心理因素。,精神或心理因素影响药物的疗效和不良反应.安慰剂(placebo):一种无药效、无毒副作用、外形似药的制剂.其成分多为葡萄糖、淀粉等中性无药理作用的惰性物质构成。在临床药理试验中通常作药物的对照.,（1）耐受性（tolerance）。在长期用药过程中，药物效应会逐渐减弱，需加大剂量才能取得原来强度的效应，此即耐
32、受性。快速耐受性（tachyphylaxis:用药后很短时期内就发生的耐受性.停药后药效容易恢复，如麻黄碱、硝酸甘油所引起的。慢速耐受性，在较久用药时间后发生的，如苯巴比妥。耐受性的发生有二种因素，即药效学耐受性和药动学耐受性。受体(酶)下调（数量减少,结构改变(敏感性）,信号传递脱偶联，；药动学耐受性由吸收减少，转运减慢，消除加快，肝药酶CYP450被诱导。,五长期用药.,（2）耐药性（resistance）,在化学治疗过程中，病原体对药物（抗菌药）的敏感性降低称为耐药性，需加大抗菌药剂量甚至需改用其他抗菌药。多由病原体基因发生变异所致临床用药时，要注意耐药性的发生和传播。此外，病原体对抗菌
33、药物也可发生交叉耐药性。,（3）药物依赖性（drug dependence）。,麻醉药品（多为成瘾性药物，非指全身或局部麻醉药）或精神药品所具有的严重不良反应，分为精神依赖性和身体依赖性二类。身体依赖性:是连续应用上述两类药品后，机体所发生的一种适应状态，此时机体需有足量该两类药品的支持，方能处于正常功能状态。一旦停药，机体的生理功能就会紊乱，并出现戒断症状。吗啡、哌替啶及多数麻醉药品除引起精神依赖外，还引起身体依赖性。,精神依赖性:是反复应用麻醉药品或精神药品后所产生的欣快、舒适、满足、安乐,幻觉,激动刺激等感受，促使应用者产生渴求连续用药的欲望和不择手段的“觅药行为”.中断用药后，仅感主观
34、心理上不适而并不引起戒断症状，可卡因、印度大麻等可引起精神依赖性。药物依赖性危害较大，已成为严重社会问题。我国政府已颁布麻醉药品管理办法和精神药品管理办法。需按两个管理办法对此类药品严加管理、严格控制、严禁滥用，以达合理使用的目的。,（六）时间、饮食等外界因素,1环境因素:2时间因素:时间药理学（chronopharmacology）:研究机体节律对药动、药效、毒副作用的影响、药物对机体节律的影响；时间药效学（Chronopharmacodynamics）、时间药动学（Chronopharmacokinetics）、时间毒理学（chronotoxicology）机体很多生理、生化指标有周期波动
35、，使药效强度对时间的参数亦出现周期性波动，不同给药时间药效、药动学变异等。糖皮质激素,糖尿病人的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律（非糖尿病人无此节律），它与氢化可的松的节律相似，在早晨有一峰值。,胃酸,血压:在每日清醒后的短短几小时内，血压都将较大幅度地升高。这种血压陡升可能导致心血管意外的发生。控制血压的昼夜波动，能降低心肌梗死的发病率。肿瘤:不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。设计优化治疗方案例如：对艾氏腹水癌小鼠，用阿霉素治疗(1次/d，410d)。若在每天中午
36、12时给药，则存活期较对照组延长60%80%；若于夜间给药，则存活期反而缩短20%。,七生活习惯与环境因素.,饮食吸烟饮茶饮酒：乙醇除了加速某些药物在体内的代谢转化，降低疗效外，也能诱发药品不良反应。长期饮酒可能引起肝功能损伤，影响肝脏对药物的代谢功能，使许多药品的不良反应增加。特别是服药时饮酒，可使消化道扩张，增加药物吸收，从而易引起不良反应。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。与抗高血压合用可能引起严重低血压，心脏缺血等严重不良反应有些药物能加重乙醇对人体的损伤。例如，雷尼替丁可减少胃液分泌，加重乙醇对胃黏膜的损害；甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。,小测验,一.一级动力学消除与零级动力学消除有哪些不同?,1.一级动力学消除与零级动力学消除有哪些不同?副作用效能表观分布容积.2.名词解释:,
