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1、免疫应答的调节,教学大纲,【目的要求】1掌握 独特型免疫调节网络理论。2熟悉 免疫调节的概念；分子水平、细胞水平和整体水平调节的机制；MHC限制性的意义。3了解 遗传水平，群体水平的调节。,【教学内容】1.免疫调节的概念及意义。2.抗原、抗体、补体活化片段、协同刺激分子受体等分子水平的调节。3.T细胞（包括Treg细胞）、B细胞、NK细胞和巨噬细胞等的调节作用。4.神经-内分泌免疫系统之间的调节。5.MHC对T、B细胞的选择调节，遗传因素对免疫应答的调控。6.群体水平的调节。,即免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应
2、的过程。天然免疫系统与获得性免疫系统对外来抗原的应答机制不同，获得性免疫应答的过程可以分为感应、增殖和分化、效应及稳态复原等4个阶段。其最主要的特点是反应的特异性和适应性。,免疫应答（immune response）,免疫系统的“五项基本原则”,Precise recognition of all possible antigens Numerous lymphocytes;one clone，one receptorClonal selection and expansionDistinguish self from non-selfClonal deletion and self-tole
3、rance,免疫应答的基本过程,启动阶段 Ag processing and presentation T cell stimulation-activation增殖 T cell activation and proliferation效应阶段Effector T cells调节复原Immunoregulation,The ability of the immune system to control and regulate its own responses is called immunoregulation.To keep the individual homeostasis by
4、regulating the balance between immunocyte and immunocyte,between immunocyte and immune molecule,and between immune system and nerve system/endocrine system.其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。,概 念,免疫调节的不同层次,Immunoregulation on genetic levelImmunoregulation on molecular levelImmunoregulation on cellular levelImm
5、unoregulation on individual and mass level,免疫应答的遗传控制,MHC对免疫应答的调控 Ir（免疫应答基因）和Ia抗原，多态性决定了个体提呈抗原肽的能力各异（HLA类和HLA类分子抗原结合沟槽中某些氨基酸位点的特异性决定其与抗原肽结合的有效性）；MHC分子表达与否，表达水平及其型别，直接决定个体对特异性抗原免疫应答的发生与否及水平；T细胞在胸腺内的分化和成熟直接接受HLA类和HLA类分子的选择（阳性选择）；构成APC与CD4+T细胞、B细胞与CD4+T细胞之间受MHCII类分子限制；靶细胞与CD8+T细胞之间受MHCI类分子的限制。TCR编码基因、BC
6、R编码基因和Ig的V区特异性控制免疫应答的水平（多样性和基因重排）,ecognition of MHC/peptide complex by TCR,Regulation on molecular level,Regulation of AgRegulation of AbRegulation of ComplementRegulation of co-stimulator and receptorRegulation of cytokines,Regulation of Ag,抗原对免疫应答具有直接的驱动和调节作用，抗原的结构特点、作用途径和剂量等决定免疫应答的类型及强度,Originati
7、on stage of immune response:Route of Ag entrance a individual Dosage of AgStructural characteristic:antigen competition,抗原的结构1.抗原结构2.抗原与机体的亲缘关系 3.抗原的降解4.抗原竞争现象,先进入机体的抗原可抑制随后相隔12 周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。,结构相似的不同抗原之间竞争性调节,抗原竞争现象,抗体水平的调节,（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分蛋白质的磷酸化和脱磷酸化 蛋白酪氨酸激酶(PTK)激活信号转导的启动和上游阶段 蛋白酪氨酸磷酸酶
8、(PTP)脱磷酸化，负调节作用（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体激活受体和抑制性受体 激活性受体 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)基本结构：YxxL/V 抑制性受体 ITIM(immunoreciptor tyrosine-based inhibitory motif)基本 结构：I/Vx YxxL,激活性受体 带有ITAM 招募PTK 启动激活信号的转导；抑制性受体 带有ITIM 招募PTP 抑制激活信号的转导,抑制性受体要发挥负向调节作用，需和激活性受体同时被交联,1T细胞:CTLA-4和PD-1活化的T细胞表达，胞
9、内段带有ITIM；应用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体，能抑制或增强特异性T细胞活性；应用：抗肿瘤、器官移植、自身免疫病2B细胞：FcgRII-Bg链的胞内段带有ITIM，自身免疫病发病机制有关,各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义,3.杀伤细胞(NK,CTL):KIR和CD94/NKG2AI型：杀伤细胞抑制性受体KIR，配体：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受体CD94/NKG2A：识别HLA-E提呈的非经典I类分子前导序列中一结构保守的九肽；受体胞内段带有ITIM；应用：生理性，保护胎儿在分娩前不被母体排斥；病理性，过度激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。4.肥大细
10、胞：FcgRII-B与肥大细胞激活性受体FceRI交联，发挥负向调节作用,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子,免疫细胞激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR FcgRII-B T细胞 TCR,CD28 CTLA-4,PD-1 NK细胞 CD16 KIR,CD94/NKG2A 肥大细胞 FceRI FcgRII-B,gp49B1,Regulation of antibody,Regulation of immune complexRegulation of idotype-anti-idiotype network,Regulation of Ag-Ab complex to immune r
11、esponse-Antibody feedback regulation,IgM-positive feedback regulation IgG-negative feedback regulation,g,B cell,IgG的封闭作用,FcRB,Idiotypic determinant or idiotype:a unique determinant on an antibody,usually formed by one or more of the hypervariable regions.Idiotypic determinant may be recognized as“fo
12、reign”in an individual,but they are usually present in quantities too low to induce self-tolerance.,Regulation of idiotypic networks,独特型不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及 TCR的V区所具有特异性免疫原性,Anti-idiotypic antibody:antibodies against idiotype of antibodies,抗独特型 Ab2 抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或 Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的 活化 Ab2 抗
13、Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的 分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆 受体结合并使之激活，故称为抗原的内影 像（internal image）,Regulation of idiotypic networks,Ab2,Ab2,独特性-抗独特性网络调节示意图,应用独特型网络进行免疫干预（1）利用内影像，通过Ab1或Ab3增强机体对抗 原的特异性免疫应答（2）体内诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有 的Ab1，预防自身免疫病,Regulation of complements,Promote APC capture antigens:CR1 receptor on APC capture
14、 C3b-Ag-Ab complexPromote the activation of B cell:CR1,CR2 on B cell,补体活化片段对体液免疫应答的调节,Regulation of co-stimulator and receptor,T细胞的活化:B7与T细胞表面CD28,CTLA-4 B细胞的活化:CD40L与B细胞表面CD40,FcRB,协同刺激分子 B7（B7.1、B7.2）协同刺激分子受体 CD28、CTLA-4 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞CTLA-4 高 抑制T活化 活化T细胞表面,协同刺激分子与
15、相应受体的调节,Regulation of cytokines,介导非特异性免疫和促进炎症反应 调节特异性免疫应答 刺激造血 形成神经-内分泌-免疫系统调节网络 调节细胞凋亡,细胞因子的分类,按产生CK的细胞类型分类按CK作用的靶细胞类型分类 按CK的主要功能分类,-淋巴因子、单核因子等,-MCF,MIF;LCF,LIF;TF,IL,介导特异性免疫的CK 刺激造血的CK,IL-2,IFN-.TNF/IL-4,5,6,M-CSF,G-CSF,SCF,1.介导非特异性免疫和促进炎症反应,抑制病毒增殖促进NK细胞增殖，增强杀伤病毒感染细胞能力,型IFN、IL-12和IL-15,促进炎性细胞表达粘附分
16、子、渗出并在感染部位浸润 激活炎性细胞,使其是反释放炎症介质炎症,IL-1,6,TNF-和趋化性CK(IL8),重要的抗病毒细胞因子,启动抗菌炎症反应的关键因子,又 称前炎症细胞因子,2.调节特异性免疫应答,IFN-Th1,诱导,APC表达 MHC-类分子,Th2IL-4,5,6,B活化 增殖分化,促进,抑制TGF-,Ag提呈,抑制 IL-10,体液免疫,IFN-_,_ IL-4,10,-免疫细胞通过分泌CK相互刺激或抑制而 发挥免疫调节作用,3.刺激造血,HSC,SCF,淋巴样干细胞,髓样干细胞,T 细胞,IL-7,3,B 细胞,IL-7,11,NK细胞,IL-12,15,G-CSF,GM-
17、CSF,粒细胞,SCF,EPO,红细胞,单核细胞,M-CSF,-CSF刺激造血干细胞和多种祖细胞的增殖、分化和成熟,4.形成神经-内分泌-免疫系统调节网络,细胞因子对神经和内分泌的影响,神经-内分泌系统对细胞因子的影响,某些CK可刺激神经细胞分化、成熟和移行 如NGF 有些CK可影响神经递质、内分泌激素的释放,神经系统和内分泌系统也可抑制或促进某些CK的 合成和分泌,如:IL-2可抑制Ach释放,TNF-可促进脑啡肽的表达,5.调节细胞凋亡,TNF-可诱导肿瘤细胞、DC凋亡 IL-2、TNF、IFN-通过促进Fas抗原 表达而间接诱导凋亡 IL-2、IL-7可抑制T细胞凋亡,-CK可直接、间接
18、诱导或抑制细胞凋亡,一种CK可诱导/抑制另一CK的产生 CK间生物学活性相互影响 调节自身受体的表达；诱导或抑制 他种受体的表达,细胞因子的网络性,IL-1和IL-4B细胞增殖,IFN-LAK细胞增殖 TGF-,协同作用拮抗作用,-CK通过合成分泌的相互调节和生物学效应的相互影 响组成网络发挥作用,T细胞的免疫调节 B细胞的免疫调节 抗原活化诱导的细胞死亡（AICD）,Th细胞的免疫调节作用 CD4+CD25+调节性T细胞的调节 Tc细胞的调节 T细胞 NKT细胞,Regulation on cellular level,自然调节T细胞,适应性调节T细胞,Regulatory T cells
19、Anti-idiotypic T cells Th1,Th2,Th3,Tr1 CD4+25+T cells CD8+gd-T-cells CD4CD8 Double negative Tr cells NKT cells Anergic T cells,CD4+,CD8+,CD4+25+,自然调节性T细胞,适应性调节T细胞,Th3,Treg-1,适应性调节T细胞,Cell regulation,CD4+CD25+自然调节性T细胞的调节T细胞NKT细胞适应性调节T细胞的调节Tc细胞的调节,1、CD4+CD25+自然调节性T细胞的调节 CD4+CD25+Treg发挥负向免疫调节作用，诱导移植耐受及
20、控制自身免疫性疾病发生。特点:组成性高表达CD25IL-2的受体，可与效应细胞竞争结合IL-2，导使效应细胞停止增殖而抑制免疫应答行使抑制功能依赖细胞间（T-T，T-APC）接触，无CK参与活化需双信号,T细胞（1）分泌IFN-、IL-2和IFN-增强细胞免疫应答。（2）分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答。（3）分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓的造血能力等。NKT细胞（1）主要分泌IFN-和IL-12，增强细胞免疫应答。（2）主要分泌IL-4，参与浆细胞抗体类别的转换，增强体液免疫应答。（3）胸腺中的NKT细胞参与阴性选择。,2、适应性调节T细胞的调节,在外周由抗原诱导产生，可从自然调节性
21、T 细胞分化而来，也可来自其他初始T 细胞活化一般不再依赖CD28-B7提供共刺激发挥功能必需有特定细胞因子参与,T,CD8,CD4,CD4+25+,Th1,Tc2,Tc1,Th2,Th3,Tr1,Peripheral T lymphocyte,5-10%,30%,Th4?,60%,Thymus,immunoregulation of T cell subsets,Th1：主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥 Th2：主要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应Th3：在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用T-reg 1：可调控炎症性自身免疫反应和诱导移植耐受的一类抑制性T
22、 细胞Th17：寿命较短，介导病原非依赖的慢性炎症反应,Th细胞的免疫调节作用1Th细胞决定免疫应答类型,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。,利用Th细胞的转变进行免疫干预,Th1和Th2类型的逆转及其临床意义 麻风病：Th2大量增殖，阻止Th0向 Th1转化，应用IFN-g抑制Th2，促使Th1发挥功能。,3.Tc细胞的调节 Tc细胞为C
23、D8T细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和调节免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）Tc1细胞和Tc2细胞比较 Tc细胞的调节 Tc1细胞 Tc2细胞 杀伤活性 强 弱 分泌因子 IFN-IL-4,5,10 TGF-对Th1作用 对Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T细胞,B细胞的调节作用1.当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。2.活化B细胞表达的协同刺激因子B7-1（CD80）与T细胞表达的B7-1受体（CD28）结合，调节免疫应答。,抗
24、原活化诱导的细胞死亡 抗原刺激活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD）是一种程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答的终止起调节作用。,（1）Fas 和FasLFas：表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面FasL：表达于活化的T细胞（CTL,Th1），NK细胞,（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)：半胱氨酸(c,cysteine)、天冬氨酸(asp,aspartic acid)，caspase以酶原形式存在，激活后裂解，产生级联反应,(FasL),(Fas),活化诱导的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完
25、成效应功能后即时发生凋亡,细胞凋亡介导的负调节作用,活化诱导的细胞死亡及其临床意义 Fas 和FasL突变，自身免疫性淋巴细胞增生综合症(ALPS)，患儿出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。,神经-内分泌-免疫系统的网络调节的认识,古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症。祖国医学对七情(喜、怒、哀、思、悲、恐、惊)致病也早有描述，提示情绪因素至少可部分地影响机体的抗病能力特别是免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。,1919年，Ishigami发现在慢性结核病患者，情感
26、挫折可明显削弱机体对结核杆菌的吞噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制。Metalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激”(stress)，并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。,本世纪五十年代以后，由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的应用，发现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如
27、可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体浓度等。1972年苏联学者Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。神经内分泌学也因下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激素如促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH，促黄体生成素释放激素(luteinizing-hormone releasing hormone,LHRH)、生长抑素(somatostatin,SS)的分离、纯化和鉴定，进一步证明应激是一典型的神经内分泌反应，而应激对免疫系统的影响自然应是神经内分泌系统的调控结果。,进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理
28、论的问世，神经、内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一个新的阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实：(1)众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节。(2)免疫细胞膜上及胞内有多种神经递质、神经肽或激素的受体的表达。(3)免疫细胞可合成某些神经肽或激素。(4)神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子(如细胞因子等)，且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。(5)神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。(6)许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关。,名词术语,从不同的角度反映神经免疫内分泌系统间交互影响，如：神经免疫学(n
29、euroimmunology)心理神经免疫学(psychoneuroimmunology)行为免疫学(behavioral immunology)免疫精神病学(immunopsychiatry)神经免疫发生(neuroimmunogenesis)神经免疫调节(neuroimmunomodulation),neuroimmunoendocrine network,Blalock提出的“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统的高级功能，精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础，且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”。,神经内分泌系统对免疫的调节 神经、
30、内分泌系统对免疫系统的调节-下行通路 免疫系统对神经、内分泌系统的影响-上行通路,神经-内分泌-免疫系统网络调节通路,神经内分泌因子影响免疫应答,在大多数情况下，皮质类固醇和雄激素等内分泌因子可通过相应受体下调免疫反应；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。神经细胞与免疫细胞可产生神经介质（如内啡呔、神经肽Y 等等）及其相应受体，而相互作用。,抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统,针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应配体发生竞争性地结合。多种细胞因子如IL-1、IL-6 和TNF-通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，刺激皮质激素的合成，下调Th1 和巨噬细胞的活性，使得细胞因子的含量
31、降低，导致皮质激素合成减少，解除对免疫细胞的抑制。然后细胞因子含量又会增加，再促进皮质激素的合成。如此循环，构成调节网络。,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,神经肽,免疫介质,内分泌激素,中枢神经系统,松果体激素,免疫系统,免疫介质,内分泌激素,内分泌系统,精神因素,Interaction of neuroendocrine system and immune system,Keep a good humor everyday!,参考信息,国际性杂志如Journal of Neuroimmunol
32、ogy,Brain Behav Imm此领域的研究工作已在美国、加拿大、瑞士、日本、前苏联及东欧一些国家广泛开展较知名的研究者有Ader,Blalock,Sharp,Dinarello,Fontana,Besedovsky,Berczi等。我国的神经免疫内分泌研究工作也有了一定的基础，较有系统性的工作始于八十年代中期，较系统从事此领域研究的有北京医科大学、白求恩医科大学等。,思考题 1.特异性抗体自身调节的原理和意义。2.“组织感染时，淋巴结肿大，感染消退时淋巴结体积恢复正常”的发生机制。3.请说明感冒发生的内在原因。4.免疫调节的概念 5.独特型 抗独特型网络调节 6.分子水平的调节 7.细胞水平的调节,临床免疫及免疫病理 Hypersensitivity 超敏反应Immunodeficiency 免疫缺陷Autoimmune diseases 自身免疫病Cancer of the immune system 免疫系统肿瘤Tumor Immunology 肿瘤免疫Transplantation immunology 移植免疫,Thank You!,
