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1、新生儿和婴儿的遗传代谢病,西安交通大学第二医院儿科吴培云,名称及发病情况,遗传代谢病（Inherited metabolic disease）先天性代谢缺陷（Inborn errors of metabolism）生化遗传病（Biochemical genetic disease）遗传性酶病（Hereditary enzymapathy）,是一类涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质的代谢性疾病。绝大多数为单基因缺陷，属常染色体隐性遗传。,已发现的遗传代谢病超过一万种，并且在不断增加，大约有9000多种遗传代谢病已获得明确的基因定位。有4000种以上的遗传代谢
2、病属生化遗传病。生后头几周或头几个月有临床表现的大约有40多种，主要为氨基酸/有机酸或氨代谢缺陷，其他可有糖生成低血糖，原发性高乳酸血症以及脂肪酸氧化缺陷。,新生儿和小婴儿有以下情况应疑有代谢缺陷病,1、病情危重或昏迷，如有败血症、综合症2、婴儿体重增长不满意3、反复出现喂养问题或和呕吐、酸中毒,4、不明原因的神经系统症状，如肌张力低下、惊厥、发育迟缓、智力低下5、体检有肝大或其他畸形6、有特殊性气味7、化验有酸中毒、酮症、低血糖、高血氨等,本讲座按以下内容讲述,遗传代谢病的一般特征诊断治疗有机酸血症：甲基丙二酸血症尿素循环酶缺陷与高氨血症脂肪酸氧化缺陷与肉碱缺乏症,尿素循环酶缺陷与高氨血症,
3、氨基酸在机体内分解代谢的最终产物之一为游离氨，氨在肝脏内通过尿素循环生成尿素而解毒，当尿素生成障碍，体内氨堆积，血氨浓度升高，引起中枢神经系统中毒症状时，临床上称之为尿素循环障碍性疾病（Urea cycle disorders or inborn errors of ureagenesis）,高氨血症还可见于多种氨基酸代谢障碍、有机酸血症、脂肪酸代谢障碍、线粒体病、非酮性高血糖、严重肝病新生儿可有一过性高氨血症,先天性高氨血症的生化学基础,参与尿素循环的酶与氨基酸氨+CO2+ATP Mg2+-ATP-NAG合成酶 氨甲酰磷酸合成酶(CPS)N-乙酰谷氨酸(NAG)鸟氨酸+氨甲酰磷酸 鸟氨酸氨甲
4、酰转移酶(OCT)天门冬氨酸+瓜氨酸 精氨琥珀酸合成酶(AS)精氨琥珀酸+HN3+CO2 精氨琥珀酸裂解酶(AL)延胡索酸+精氨酸 精氨酸酶(ARG)鸟氨酸+尿素,线粒体膜,线粒体,细胞浆,临床表现,无症状 重症危及生命、以CPS 和UTC缺陷者最重、血氨浓度与脑症状 100mol/L大致正常 100-200mol/L兴奋、行为性格异常、呕吐、喂养困难 200mol/L 400mol/L,、无酶活性者症状重、出现早，常因饥饿、感染等引起高血氨症、残留有一些酶活性者症状轻、出现晚，主要为进行性神经损伤、某些特异性表现：如精氨酰琥珀酸尿症时有结节性脆发、精氨酸血症时可有进行性痉挛性偏瘫、四肢瘫、抖
5、动、共济失调,临床诊断,主要依据血氨浓度升高5mol/L或60g/dl,有症状者多100mol/L有利于先天性高氨血症诊断的条件包括:1、血尿素氮含量低 2、可伴有呼吸性碱中毒 3、无酮症酸中毒 4、无或仅有轻度肝功损害,各种尿素循环酶缺乏病的临床诊断有赖于血氨基酸分析和尿中乳清酸的测定（如下图示）,血氨浓度高,测血PhHco3,无酸中毒,酸中毒,有机酸血症,血氨基酸分析,特异性氨基酸升高,瓜氨酸升高,精氨酸升高,精氨琥珀酸,无特异氨基酸升高,尿乳清酸测定,瓜氨酸血症 ASS缺陷,精氨酸血症 ARG缺陷,精氨琥珀酸血症 AL缺陷,乳清酸升高,DTC缺陷,乳清酸正常或降低,瓜氨酸升高,瓜氨酸正常
6、常或降低,新生儿一过过性高氨血症,CPS或NAS缺陷,高氨血症的鉴别诊断,1、有机酸血症和先天性乳酸血症2、脂肪酸氧化缺陷病3、eye综合征和eye样病（reye like disease）又称线粒体肝病（The Mitochodrial Hepatopathies）4、新生儿一过性高氨血症,治疗,1、一般原则（1）限制饮食中蛋白质的摄入量 1.02.0g/kg.d，注意供给必须氨基酸（2）替代有代谢缺陷的氨基酸,补充精氨酸0.40.7g/kg.d。CPS和OTC缺陷者补充瓜氨酸0.17g/kg.d（3）促氮排出，降低血氨，重症透析，轻症静注苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠,2、高氨血症患儿急性期
7、的处理（1）血氨浓度200mol/L伴昏迷者透析（2）血氨浓度200mol/L无昏迷、轻症、进展慢者，保守治疗，内容包括：静注苯甲酸钠、苯乙酸钠和L-精氨酸 静注葡萄糖和脂肪乳,口服抗生素减少肠内氨的生成 停止蛋白摄入 降低颅内压,血氨浓度比正常高35倍,禁食，静注葡萄糖、脂肪乳,开始小时静滴苯甲酸钠：.苯乙酸钠：.盐酸精氨酸：、O患儿.、患儿.,持续静滴苯甲酸钠：.苯乙酸钠：.盐酸精氨酸：、O患儿.、患儿.,血氨降至正常量倍以下改用口服药，可摄入蛋白,上述治疗小时血氨不降低或反升高或病人昏迷者给血液透析,、长期治疗（）高热卡低蛋白饮食，每日蛋白摄入量个月婴儿.，个月婴儿.，岁.。,（）补充瓜
8、氨酸、和缺乏症.。精氨酸.补充。（）补充苯丁酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠。、肝脏移植：适用于重症对上述治疗无效者。,脂肪酸氧化缺陷病与肉碱缺乏症,1、脂肪是机体贮能的主要形式，于机体需要时分解释放出脂肪酸和甘油。2、在饥饿或体内碳水化合物被耗竭时，脂肪酸的氧化是体内产生能量的基本途径。,3、除脑外，大多数组织都能氧化脂肪酸，以心肌和横纹肌最活跃。4、脑组织的主要能源来自脂肪酸在肝脏氧化时生成的硐体。5、脂肪酸氧化需有肉碱和多种酶的参与,其中任何一种缺乏或功能缺陷都可使脂肪酸氧化过程受阻,引起疾病。,脂肪酸的转运与代谢过程示意图,细胞外间隙 胞浆 线粒体膜 线粒体基质 线粒体外膜 线粒体内膜 细胞膜
9、 肉碱 肉碱 酰基 肉碱 转运体 肉碱肉碱 肉碱 酰基 CoASH 肉碱 酰基coA 长链脂 CoASH 长链脂肪酸 肪酸 肉碱 酰基CoA,AS,CT,CPT,CPT,脂肪酸氧化,略,脂肪酸氧化缺陷病(fatty acid Oxidation disorders),病因：1、体内肉碱含量不足:摄入不足 肉碱转送器功能缺陷 体内肉碱消耗过多（继发性）2、肉碱酰基肉碱载体和/或CPT I、II酶功能缺陷。,3、氧化过程被阻：以第一步脱氢酶缺陷导致的脂肪酸脱氢不能障碍最多见，以中链脂酰CoA脱氢缺陷病（MCAD缺乏）最多见。,脱氢过程还涉及电子传送链，该过程也可能有缺陷，包括电子传送黄素蛋白缺陷和
10、电子传送黄素蛋白脱氢酶缺陷。临床上称作戊二酸血症II（Glutaric Acidemia Typell）,脂肪酸氧化缺陷病的共同临床表现如下:1、婴儿突然死亡 2、婴儿Reye样综合征（可反复发生）3、非酮性低血糖（常因尿硐少或无而漏诊）,4、急性肝病，血转氨酶明显升高，不同程度的胆汁淤积和凝血障碍。无明原因的肝功衰竭（可反复发生）5、程度不等的心肌病或横纹肌病 6、禁食等应激状态可诱发急性危象如呕吐、肌无力抽搐、昏迷、呼吸暂停、心脏骤停或猝死。间歇期临床和生化异常可不出现。,诊断：临床诊断困难，可疑病例应留尿，采血用串联质谱技术（MS/MS）做。,1、血乙酰肉碱脂分析2、尿有机酸分析3、血、
11、尿中游离肉碱、总肉碱分析4、中、长链脂肪酸负荷试验确诊需做白细胞或皮肤纤维母细胞培养做酶学分析或/和染色体基因分析。,治疗：急性发作期主要是静注10%Glucose和L-肉碱缓解期长期治疗主要是供给足量L-肉碱，防止低血糖，避免饥饿。,中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Medium-Chain acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency,MCADD）,是最常见的一种脂肪酸氧化缺陷病。临床表现个体差异很大，有的终生不发病发病诱因包括长期饥饿、感染和预防接种发病年龄多集中在生后35个月至3岁,新生儿和小婴儿一般不发病，一旦发病多较严重，常致死亡年长儿多表现如Reye综合征。临床症
12、状包括低血糖、呕吐、肌无力、呼吸暂停抽搐，昏迷、心跳停止，猝死。肝大、高血氨、肝功异常等。,化验检查：1、血糖低可测不出，尿硐体阴性或弱阳性 2、血氨轻度升高 3、肝肿大ALT和AST轻度升高,4、急性发作期GC/MS或MS/MS分析显示（1）血酰基肉碱浓度升高以辛酰肉碱为代表（2）血尿中二羧基酸包括乙酸、辛酸、癸酸升高。（3）血尿中甘氨酸结合物如乙酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、和癸酰甘氨酸升高。5、血浆肉碱含量明显减少，可只有正常量的25%50%。,防治：急性发作期治疗主要针对低血糖和脑病，静注葡萄糖降低颅内压，限制脂肪摄入和供给肉碱。,发作间歇期注意如下事项可预防发作改善预后1、避免空腹时间过长
13、2、发热，预防接种等应激状态时补充碳水化合物 3、提高饮食中碳水化合物和蛋白质含量，减少脂肪含量总共热量的20%。4、口服肉碱100mg/kg.d，特别适用于慢性肌无力和重症患者。,肉碱循环障碍（Defects in the carnitine Cycle）,1、肉碱摄入不足2、线粒体浆膜上肉碱转送器功能缺陷3、肉碱棕榈酰基转移酶I（CPT I）缺陷4、肉碱酰基转位酶（载体）缺陷（CT）5、肉碱棕榈酰基转移酶II（CPT II）缺 陷。,原发性全身性肉碱缺乏（primary systemic carnitine deficiency),病因：线粒体浆膜上钠依赖性肉碱转送器（载体）缺陷。该载体主
14、要存在于心肌、肌肉和肾脏，其功能在于维持细胞内肉碱浓度比血浆高2050倍。,临床表现：1.新生儿和小婴儿发病时主要表现低酮性低血糖、高血氨、转胺酶升高、肝大和脂肪肝、急性脑病、心肌病或/和肌肉衰弱等。2.年长儿：.扩张性心肌病.反复发作的急性脑病，低酮性低血糖，肌张力低下，运动发育迟缓。,诊断主要依据血浆和组织中肉碱浓度特别低10（/L）肌肉中肉碱浓度只有正常的12%治疗补充足量肉碱100200.,原发性肌病性肉碱缺乏症（primary myopathic carnitine deficiency),1.肌肉的肉碱浓度特别低，只有正常的1020%而血肉碱正常或稍低。2.主要表现进行性近端肌肉衰
15、弱无力或因过劳引起肌肉酸痛和触痛，可伴肌萎缩，似多发性肌炎，但血cpk正常或轻度升高。3.肌活检见肌肉内有明显脂肪堆积，4.补充肉碱或用肾上腺皮质激素可使症状缓解。,继发性肉碱缺乏（secondary carnitine deficiency）,血和组织中肉碱水平减低多与以下临床状况有关:1.遗传代谢病：包括脂肪酸代谢缺陷病、支链氨基酸代谢缺陷病，线粒体呼吸链缺 陷。,2.获得性医学状态，包括：（1）能使肉碱合成减少的状态，如肝硬化、超极早产儿。（2）使肉碱摄入不足的状况，如营养不良，长期的完全性肠道外营养，吃素食者，吃豆奶粉的婴儿，吸收不良。（3）体内肉碱消耗增加，但储量不足，如妊娠、哺乳、早产、母亲患肉碱缺乏症的婴儿。（4）肉碱排出量增加如方可尼氏综合征。,3.医源性，如服用丙戊酸钠、Zidovuline、血透等。,肉碱棕榈酸酰基转移酶I II（CPT I CPT II）与肉碱乙酰肉碱载体（CT）缺陷脂肪酸不能进入线粒基质参与氧化。,长链乙酰coA+肉碱乙酰肉碱乙酰肉碱脂酰coA肉碱。,CPT I 有两种异构体，肝型和肌肉型，发病时血中总游离肉碱含量比正常高12倍，但乙酰肉碱正常。CT缺陷游离肉碱明显减少，但乙酰肉碱正常。CPT II临床表现分两型 肌肉型 肝心肌肉型更少见更重，血肉碱明显减少C16脂升高。,
