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1、肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD,东院消化 谢甲贝,概述,肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。,遗传:常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万人群杂合子频率1/1001/200,家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶(WD蛋白)3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因（ATP7B）位于
2、 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜,结合疏松容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因13q14-21突变,临床症状,P 型 铜 转 运ATP 酶,神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质 亦可受侵,病
3、变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,病理,病理,由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。,病理,由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症
4、状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。,临床表现,多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄355岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。,临床表现,神经系统症状：尾状核壳核受损征:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为
5、主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。,临床表现,大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍,临床表现,肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食管静脉 曲张破裂及肝昏迷等。,临床
6、表现,角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。,K-F环,年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。,临床神经病学杂志，2006,32:8-11,临床表现,肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。,临床表
7、现,血液系统:病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。,临床表现,骨骼及其他疾病:可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；9.内分泌：
8、胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。,出现下列情况者均高度怀疑Wilson病,1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血）2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，也无肌无力症状。）,3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。4）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。5）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。6）不明原
9、因反复出现的溶血性贫血。7）家族中相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。,出现下列情况者均高度怀疑Wilson病,临床分型,肝性、脑型、肝脑混合型国内指南：1、肝型：(1)持续性转氨酶升高(2)急性或慢性肝炎(3)肝硬化（代偿或失代偿）(4)暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）,临床分型,2、脑型：1）帕金森综合症 2）运动障碍 3）口-下颌肌张力障碍 4）精神症状3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫血为主4、混合型：以上各型的组合。,临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮助临床医师选择 恰当的治疗措施。如：肝型中(1)(2)(3)亚型如能早期诊断并尽
10、早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果欠佳 肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状 口-下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。,辅助检查,血清铜蓝蛋白:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.20 0.50g/l。0.20g/l为异常；0.08g/l是诊断肝豆状核变性的强有力证据。g/l，极少0.20g/l应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性
11、胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。,中华神经科杂志，2005,38:57-59.,辅助检查,人体微量铜测定:尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量小于40g/24小时，未经治疗患者多为200400g/24小时，个别高达1200g/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。,辅助检查,3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、-球蛋白增高
12、等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,辅助检查,4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等,辅助检查,5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。CT可显示双侧豆状核对称性低密度；MRI比CT特异性高，表现为豆状核、尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像高低混杂信号，还有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。,辅助检查,辅助检查,基因诊断 限制性片
13、段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR症状前诊断可检出杂合子,诊断及鉴别诊断,诊断根据四条标准 肝病史或肝病征/锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,鉴别诊断 肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病,治疗,治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出.1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌
14、豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。,治疗,2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。重视锌制剂的使用（1）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天34次餐后1h口服最佳。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。,治疗,驱铜药物治疗
15、青霉胺(penicillamine)个体化治疗铜螯合剂、清除P型铜首次用药须青霉素皮试 尽早用药,需终生用药观察:血清铜水平及K-F环成人11.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服,治疗,驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。成人11.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服。自小剂量开始给药，检测24h铜尿（1次/周），当其水平开始下降时，再缓慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。副作用：少数患
16、者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作用。长期应用可诱发自身免疫病。,治疗,驱铜药物治疗三乙基四胺(Trietyl Tetramine)疗效药理类似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o 药源困难,价格昂贵,副作用小 用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml+1g 缓慢i.v,12次/d,57d 间断用几个疗程 副作用:牙龈出血&鼻衄等,治疗,驱铜药物治疗其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇(BAL)二巯基
17、丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),治疗,对症治疗肌强直&震颤:安坦金刚烷胺,症状明显者 用美多芭息宁精神症状:抗精神病药智力减退:促智药护肝治疗,治疗,手术治疗脾切除术严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者肝移植（国外报道1年存活率79%）治疗无效的严重肝衰竭病例,附病历,患者，女，17岁 以“双手抖动2年，行走不稳5天”为主诉入院 患者于2年前无明显诱因出现左上肢抖动，后逐渐进展为双上肢，活动后加剧，未在意。10天前出现双眼视物重影伴言语不清，5天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变，后出现精神异常，四肢不自主运动，烦躁不安，大小便
18、失禁，急来我院就诊。查体：T36.5C，P 78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，脾肋下4cm可触及。NE：神清，颅神经（-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，脑膜刺激征（-），生理反射存在，病理征（-）。门诊资料：19/8 外院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变,病历讨论,进院来后予相应检查结果：20/8 血常规：WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L CRP+ASO+ESR
19、+RF（-）血生化：ALB：28U/L，球蛋白26.2g/L,病毒四项皆阴性 空腹及餐后2h血糖正常 甲状腺功能（-）肿瘤标志物（-）20/8 铜蓝蛋白 0.02g/L(正常为0.2-0.5g/L)21/8眼科会诊示角膜透明，KF环（）眼底（-）20/8B超：肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，少量腹水。20/8CT：肝硬化、脾大，腹腔积液21/8头颅MRI示：双侧基底节区、双侧丘脑、中脑和桥脑异常信号，考虑变性疾病，肝豆状核变性？请结合临床和其它检查。,结合症状体征实验室检查，肝豆状核变性诊断成立。治疗上给予青霉胺、葡萄糖酸锌口服液，并镇静、保肝、纠正低蛋白血症综合治理，现症状明显好转。预后不佳。,总结,肝豆状核变性，好发于青少年，是为数不多的，可知的神经系统遗传性疾病，关键在于早期诊断、早期治疗。消化科 其它原因不能解释的肝脏疾病时应考虑到。,谢谢！,
