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1、肿瘤内科治疗的副反应及处理,肿瘤内科治疗考虑的问题,诊断、分期、状况治疗方案副反应的处理疗效评价伴随症状的处理,肿瘤内科治疗副反应的处理,分类,化疗的不良反应放疗的不良反应靶向治疗的不良反应免疫治疗的不良反应,不良反应的分类,恶心呕吐骨髓抑制肝功能损伤肾功能损伤心脏毒性神经毒性粘膜炎,过敏脱发膀胱炎肺功能损伤性功能损伤继发性肿瘤,恶心 呕吐,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,突发性呕吐难治性呕吐,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea
2、and Vomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐,恶心呕吐的分级：CTC-AE 3.0版,可能导致恶心呕吐的化疗药物,可能导致恶心呕吐的化疗药物,恶心呕吐的相关因素,药物的种类及剂量用药的途径：全身局部动脉用药静脉用药肌注腹腔 胸腔膀胱外用全身静脉用药局部动脉再次初次，无饮酒史有饮酒史 年轻年老，女男联合应用单独使用焦虑/忧郁者多见,恶心呕吐的治疗机制及特点（1）,多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺D2受体，弱5-HT3受体拮抗剂，促进胃蠕动13mg/Kg静脉注射，提前0.51小时使用副反应30%：镇静7.6%、腹泻6.8%、头痛5.8%、锥体外系症状5.9%锥体外系反应(Ext
3、rapyramidal Reactions)表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱)与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状主要对迟发性呕吐有效,恶心呕吐的治疗机制及特点（2）,皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体地米520mg，甲强2080mg，提前半小时使用不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用,恶心呕吐的治疗机制及特点（3）,抗组胺受体H1类药物非那根苯海拉明扑尔敏主要作用：
4、镇静、对抗锥体外系症状,恶心呕吐的治疗机制及特点（4）,5-羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒提前作用与激素合用明显提高疗效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效注意副反应的处理：便秘便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等两天：开塞露三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠,5-HT3受体拮抗剂上市历史,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量
5、对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,Ondansetron,第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%：54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反应不良反应：头痛(6%)、便秘(2%),Ondansetron疗效,急性呕吐有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP 73 41 0.001
6、非DDP 74 54 0.001放疗 100 70 0.001迟发性呕吐的有效率(CR+Major)Ondan(%)胃复安(%)P值DDP 53 59 0.485非DDP 83 66 0.001放疗 92 79 0.081,Granisetron,与5-HT3受体亲和性特别高起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择无锥体外系反应不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点,与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的
7、控制率并不优于第一代拮抗剂,对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 术后恶心呕吐,药理药代小结,帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐,*,*,*帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P=0.0003*帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼 P 0.05,帕洛诺司琼治疗中重恶心呕吐,治疗恶心呕吐的体会,止吐药物联合作用：前期：第1或2代5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 后期：第2代5-HT3受体拮抗剂+灭吐灵+地
8、塞米松口服（Granisetron及Tropisetron）和静脉联合使用注意药物使用细节：副作用处理 抑酸药的使用急性呕吐和迟发性呕吐分别对待注重首次治疗的影响严重的呕吐：多种方法合用（2代+灭吐灵+非那根+地塞米松）、（丙泊酚咪达唑仑）等,骨 髓 抑 制,血液成分的半衰期：RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours）慢、少 快、多分级：CTC-AE 3.0版,骨髓抑制,近期反应：CTX中期反应：VCR、NVB、VP16、CBP延期反应：MMC、TMA、CPT-11轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX中度毒性：DDP、CTX、IFO、PEM重度毒性：CBP、DTX、VP16、
9、ADM、EPI、NVB、CPT-11、TOP,ECOG 1594 血液学毒性,Arm A顺铂/泰素%,Arm B顺铂/健择%,Arm C顺铂/泰索帝%,Arm D卡铂/泰素%,NGr 3/4 白细胞减少Gr 3/4 血小板减少Gr 3/4 贫血,29018/573/212/1,28023/3919/29*28/1*,28920/492/114/2,28421/438/29/1,*p0.05.Arm A,晚期或转移性NSCLC一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应,结果安全性,ASCO 2007 Manegold C et al.,Abstract#LBA7514,NSCLC:First-li
10、ne treatment,Bev+Cis+Gem治疗化疗初治进展/复发NSCLC,晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的 III期研究即刻对比延迟泰素帝:毒性,Fidias 等.ASCO 2007.LBA7516.,晚NSCLC 2-线Pemetrexed vs DTX毒性,骨髓抑制的处理,正确的使用化疗药：剂量、时间剂量的调整：各种方案不同 度骨髓抑制一般不调整 度75%、度50%骨髓抑制后治疗预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现抑制后可考虑预防性使用）,骨髓抑制的处理原则,少量多次成分输血小剂量肾上腺皮质激素雄性激素补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪
11、等升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸G-CSF的应用IL-11及TPO的应用,G-CSF的应用原理,促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用,G-CSF的应用体会,皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及PLT对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降高剂量优于低剂量，早用优于晚用既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用G-CSF，化疗结束后2472小时使用G-CSF与抗生素合用时增效一般而言用至WBC 10109/L注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞
12、潜在的增殖作用1.52.0109/L 75100ug，qd；1.01.5109/L 100200ug，qd；1.0109/L 300ug，qd使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓,粒细胞减少性感染,WBC1.0109/L，N0.5109/L时感染发生率急剧上升多为革兰氏阴性菌当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管抗生素及G-CSF联合应用长时间应用抗生素时注意霉菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染,血小板减少,药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等血小板输注：50109/L，2050109/L伴出血倾向时，25109/L（日本标准）抗
13、血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射IL-11及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般在 50109/L时应用，若5075109/L时停用注意IL-11及TPO引起的高血压及血栓性疾病,心脏毒性,药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等监测心电图及心脏超声：LVEF50%或较基线时15%时停药,心脏毒性药物使用剂量,ADM：400mg/m23.5%550mg/m211%700mg/m215%ADM累积剂量：450550mg/m2ADM与CTX、BLM、VCR合用及纵隔
14、放疗时，累积剂量300450mg/m2EPI累积剂量：900mg/m2,心脏毒性药物的防治,EPI代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量心肌保护药物：氨磷汀抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、ATP、辅酶Q10、K-Mg离子等心肌营养：磷酸肌酸钠等,HERA试验:心脏不良事件,Trastuzumab Observationn=1678n=1708VariablesNo.(%)No.(%)Cardiac death0(0.00)1(0.06)Severe CHF 10(0.60)0(0.00)Symptomatic CHF 36(2.15)2(0.12)Confirmed significan
15、t LVEF drops 51(3.04)9(0.53)Any type of cardiacendpoint 61(3.64)10(0.59)At least one LVEF drop 118(7.03)35(2.05),HERA试验:心脏不良事件恢复,Median time to Range time to No.(%)recovery days recovery daysSevere CHF(n=10)Recovery to asymptomatic 8(80)Recovery of LVEF 55 6(60)124 36 409Symptomatic CHF(n=36)Recover
16、y of LVEF 55%24(67)151 26 831Confirmed significant LVEF drops(n=51)Recovery of LVEF 55%35(69)191 13 831 Any type of cardiac endpoint(n=61)Recovery of LVEF 55%41(67)189 13 831,肝脏毒性,损伤机制：肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（MTX）肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植）临床表现：乏力恶心厌食血清酶学的改变B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等,肝脏毒性,与其他原
17、因引起的肝损伤相区别肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）抗肿瘤药物的调整（一般认为）2倍正常值：正常使用5倍正常值：停用之间：减量使用,肝脏毒性,保肝药物的使用传统药物：WitC、肝泰乐还原型谷胱甘肽（古拉定）异甘草酸镁（天晴甘美）复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱复合辅酶糖皮质激素 等等,肾脏毒性,损伤机制：直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤溶解综合征尿酸性肾病综合征临床表现：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症B超或CT：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症,肾脏毒性,引起肾毒性的药
18、物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等对策：当DDP 60mg/Day时水化25003000ml/Day利尿：应用HD-DDP前后6小时 尿量150200ml/h 以后23天尿量100ml/h细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等糖皮质激素IFO、CTX 美司钠,神经毒性,引起神经毒性的药物：MTX：鞘内注射脑脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小脑损伤VCR：末梢N损伤，VLB、VDS、NVBDDP：听力障碍、腱反射低下OXA：外周感觉减退或异常PTX：175mg/m2开始出现、250mg/m2 70%DTX：累积剂量 400mg/m2，严重神经毒性,神经毒性,对策：促进排泄：水化、利尿注意用
19、药剂量，严格控制累积剂量注意用药方法和细节药物保护：B族Wit、还原性谷胱甘肽 氨磷汀 钙-镁离子,粘膜炎,抗代谢类药物：MTX、5-Fu多见给药后210天出现化疗药直接损伤、WBC感染引起WHO分级红斑；孤立溃疡；融合溃疡；出血性溃疡,粘膜炎防治,减少至粘膜的化疗药量：冷却 50%；别嘌醇漱口2/3调整上皮细胞的增殖：G-CSF、WinE 重组人表皮生长因子（金因肽）减轻症状：冷却、利多卡因/地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染,其他毒性,肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT11、Irresa内分泌毒性：激素水平下降生殖毒性：过敏反应：紫杉类、靶向药物皮肤毒性、脱发：乏力、食欲下降、便秘、静脉
20、炎、感染,培美曲塞的副作用,、期，剂量为 500 和 600 mg/m2，880例患者不补充叶酸和维生素B12出现度中性粒细胞减少：4050度血小板下降：15CTC 度皮疹：5（地塞米松能改善或预防）胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：10%当合并血液学毒性时增加死亡短暂的度转氨酶升高,补充叶酸及维生素B12的由来,归功于基础研究及统计学家基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高 中性粒下降更严重叶酸和维生素B12可降低胱硫醚或高半胱氨酸的浓度试用叶酸和维生素B12可减少血液学毒性试用叶酸和维生素B12并不降低疗效,补充叶酸及维生素B12的作用,未接受补充接受补充P 值(394例)(196例)4度血液学和
21、度非血液学毒性33%12%0.0001 4度中性粒细胞减少28%9%0.0001 4度血小板减少6%1%0.001 3/4度粘膜炎5%0.5%0.002 3/4度腹泻5%4%NS 3/4度感染3%1%NS 4度中性粒减少+度粘膜炎3%0%0.002 4度中性粒减少+度腹泻3%1%NS 4度中性粒减少+度感染1%1%NS,补充叶酸及维生素B12的方法,维生素B12和叶酸的补充是必须的在首剂培美曲塞给药前的7天内必须接受至少5次日剂量的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的21天最常用的口服叶酸剂量为400ug，多维元素片1片在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素B12一次，之后每3个
22、周期肌肉注射一次(一个周期为21天)之后的维生素B12注射可在培美曲塞给药的同一天进行维生素B12的剂量为1000ug根据间皮瘤的期临床试验，维生素的补充不影响疗效国中人的叶酸补充更为重要叶酸比维生素B12更为重要,药 代,Pem/DDP药代无相互影响叶酸和维生素B12对Pem药代无影响半衰期3.5小时，24内7090%以原形从尿排出多周期使用不影响药代多周期使用对中性粒无累积毒性中性粒下降至最低点时间89.6天，4.27.5天恢复剂量限制性毒性是骨髓抑制,过量使用,过量使用经验较少过量的不良反应：血液学毒性、粘膜炎、腹泻、皮疹（与补充叶酸和维生素B12不足相似？）过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰四氢叶酸解救，用法：首剂100mg/m2，以后50mg/m2，静滴，每6小时1次，连续8天,Thanks For Attention,
