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1、近年来，恶性肿瘤的发病率在全球范围内有不断上升的趋势，且发病的高峰年龄趋于年青化，恶性肿瘤已成为人类第二大死亡病因，肿瘤的防治已成为全球性的卫生战略重点之一。,化学致癌物 生物性致癌因素辐射,第十七章,肿瘤标志物,本章内容概要,第二节 肿瘤标志物测定,第一节 概述,1、掌握肿瘤标志物的概念、种类,2、熟悉肿瘤标志物的检测方法,本章教学要求：,3、了解肿瘤标志物的临床意义,第一节 概 述,一、肿瘤标志物的概念,肿瘤标志物是指有肿瘤细胞产生，存在于细胞、组织、血液或其它体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括：蛋白质、激素、酶和多胺等。检测方法常用：RIA、ELISA、CLIA等高灵敏度的方法,
2、肿瘤标志物的条件：特异性能在体液、细胞或组织抽提物中检出与肿瘤的生长、消退、有关,肿瘤标志物的应用：肿瘤普查肿瘤高危人群的筛选肿瘤的诊断和鉴别诊断肿瘤的监测肿瘤的分类、分期、定位治疗,二、肿瘤标志物的分类,肿瘤胚胎性抗原标志物糖类标志物酶类标志物激素类标志物基因类标志物其他,第二节 肿瘤标志物的测定,一、胚胎性抗原标志物,（一）甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）,AFP是胎儿发育早期，由胎肝细胞和卵黄囊合成的糖蛋白，其分子量70000，含糖4%，电泳时位于1球蛋白位置，是胎儿血清中主要的蛋白质。妇女在妊娠期体内AFP水平较高。,【参考范围】,1030g/L（反向间接血凝法）1030g
3、/L（ELISA）20g/L（RIA）10.9g/L（微粒子酶免法MEIA）,【临床意义】,（1）原发性肝癌：80%以上的原发性肝癌病人可检测到血清中AFP明显升高，血清AFP100g/L有诊断意义。肝癌诊断标准：AFP大于500g/L持续4周 AFP由低浓度逐渐升高而不下降 AFP在200g/L以上的中等水平持续8周 AFP增高还可见于睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、胃癌、食道癌、胰腺癌等。一些非恶性的肝脏病变，如病毒性肝炎、新生儿肝炎、肝硬化以及囊性纤维病变、运动失调性毛细血管扩张症、高酪氨酸血症及孕妇血清中AFP含量可升高。,（二）癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）,CEA是一种分
4、子量为200000左右的可溶性的复杂的糖蛋白。一般情况下，CEA由胎儿消化道上皮、肝脏和胰脏的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后正常组织内含量少。,【参考范围】,2.5g/L（EIA）2.5g/L（RIA）15g/L（ELISA）10.0g/L（MEIA）,【临床意义】,CEA是各脏器的广谱肿瘤标记物，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如：胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。若肺癌、卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌病人血清CEA量明显升高，大多显示为肿瘤浸润，其中约70%为转移性癌。一般来说，手术切除后6周，CEA水平应恢复
5、正常，否则提示后残存肿瘤；若CEA水平持续升高或其数值超过正常56倍，均提示预后不良。在肿瘤病人，CEA的发生率和升高数量与肿瘤的性质及临床分期有关，因而连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更有意义。直肠息肉、溃疡性结肠炎、肝硬化等良性病变，CEA亦可见升高。,二、糖类抗原标志物,名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体,CA125CA72-4CA50CA15-3CA19-5CA27.29CA19-9CA242CA549,糖蛋白200Ku唾液酸化Tn唾液酸化Lea糖蛋白400Ku唾液酸化Lea和Leag高分子量糖蛋白唾液酸化Lexa唾液酸化CHO高分子量糖蛋白,卵巢、子宫内膜卵巢、乳腺、
6、结肠、胃胰腺、胃、结肠乳腺、卵巢胃、卵巢乳腺胰腺、胃肠、肝结肠、直肠、胰腺乳腺、卵巢,OC125B27.3，cc49Colo-50DF3 115D3116NS19-5B27.29116NS19-9C242BC4E549 BCAN154,（一）糖类抗原19-9（carbohyrate antigen 19-9,CA19-9）,CA19-9是1979年Koprowski等将人的结肠癌细胞株SW1116细胞分离出来的单唾液酸神经节糖苷酯做抗原免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得1116-NS-19-9单克隆抗体，用此抗体识别的肿瘤相关抗原即CA19-9，分子量5000000。是一种低聚糖类肿瘤相关糖类抗原，
7、在胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在这类抗原，而正常人体组织中含量很微，所以它也属于胚胎性抗原。,【参考范围】,8.4U/ml7.47U/ml（RIA）37.0 U/ml为阳性；37.0 U/ml为阴性（MEIA）,【临床意义】,CA19-9是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原，它是一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称为胃肠癌相关抗原。其诊断临界值37000 U/L。80%的胰腺癌病人血清中可有CA19-9升高，因此CA19-9常用于检测胰腺癌，但特异性较低。若同时检测CEA及CA19-9，可提高胰腺癌的阳性检测率及特异性。良性疾病如胰腺炎和黄疸
8、，CA19-9浓度也可增高，但呈“一过”性，而且浓度多低于120000U/L，必须加以鉴别。,（二）糖类抗原125（carbohyrate antigen 125,CA125）,CA125是一种大分子多聚糖蛋白，是很重要的卵巢癌相关抗原。1981年Bast等用杂交瘤技术制备了抗卵巢癌细胞的单克隆抗体，并于1983年建立了放射免疫法测定CA125。,【参考范围】,35.0 U/ml（MEIA）,【临床意义】,CA125存在于上皮性卵巢癌组织和病人血清中，胎儿和成人的正常或良性卵巢组织不表达CA125。血清中CA125含量增高见于卵巢癌（尤其是浆液性卵巢癌）。手术和化疗有效者CA125水平很快下降
9、。若有复发，CA125水平升高可先于临床症状出现之前，因此是观察疗效，判断有无复发的良好指标。当卵巢癌转移时，病人血清CA125更明显高于正常参考值，因而动态观察血清CA125水平有助于评价预后及治疗控制。然而其它恶性肿瘤血清CA125也可见升高，其阳性率分别为：胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，乳腺癌40%，结直肠癌34.2%，其它妇科肿瘤43%。非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝硬化、肝炎等疾病也有不同程度升高，但阳性率低，诊断时应注意鉴别。许多良性和恶性胸痛病人胸腹水中发现有CA125升高。羊水中也能检出较高浓度的CA125。孕期起3个月，行经期妇女体液也
10、可见CA125升高。,（三）糖类抗原15-3（carbohyrate antigen 15-3,CA15-3）,CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，是Kufu和Hilkens等人分别别在1984年发现的。CA15-3可用一对单克隆抗体（Mab115-D8和MabDF-3）进行双抗体夹心法来识别，其分子量为400000，分子结构尚不清楚。,【参考范围】,28 U/ml（RIA，MEIA）；,【临床意义】,乳腺癌病人常有CA15-3明显升高，它也是手术后随访，检测肿瘤复发、转移的指标。其它恶性肿瘤如肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、肝癌等，也有不同程度的阳性检出率。肝脏、肺、胃肠道、乳腺、卵巢等非恶性
11、肿瘤疾病，阳性率一般低于10%，热别特别要注意排除部分妊娠引起的含量升高。CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物污染，以免影响测定结果。,（四）糖类抗原50（carbohyrate antigen 50,CA50）,CA50是1983年Lindholm等利用抗人结、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体发现的，CA50是一种神经节苷脂，也是酸化的糖蛋白，存在于细胞膜内，其抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。次抗体对结、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反应，用此抗体识别的抗原称为CA50。,【参考范围】,20kU/L（RIA
12、法）；阳性：23U/ml（固相酶免疫放射测定法）,【临床意义】,CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，其临床应用与CA19-9有良好的相关性。其诊断胆管癌阳性率达90%，特异性仅30%左右。CA50广泛存在于胰腺、肝、胆囊、结肠、膀胱、子宫。当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或只有胚胎期才能活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖类结构性质改变而形成CA50。因此，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。,三、酶类抗原标志物,名称 分子量 同工酶 相关肿瘤,（一）前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）,PSA是在1979年Wang等从前列腺组织中分离和提纯出来
13、的丝氨酸蛋白酶，其分子量为34000的单链糖蛋白。主要存在于前列腺上皮组织和精液中，有高度的前列腺组织特异性。,【参考范围】,正常男性：2.5g/L（RIA，EIA）；4g/L（ELISA，MEIA）正常女性：0,【临床意义】,PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数的器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌病人，正常腺管结构遭到破坏，可见血清中PSA含量升高。若术后血清PSA值仍升高，则提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50%以上在2个月内血清PSA降至正常。因此PSA测定可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。前列腺肥大，前列腺炎，肾脏和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清PSA水平轻度升高，
14、必须结合其它检查进行鉴别。应注意避免采集病人标本前进行前列腺按摩，因为将导致血清PSA升高。,（二）前列腺酸性磷酸酶（prostate acid phosphatase，PAP）,PAP是前列腺分泌的一种含有两条肽链的糖蛋白酶，分子量102000，其中肽占13%。PAP在酸性环境中活性最强，能水解有机酸酯。PAP作为第一个肿瘤标志物已有50多年。,【参考范围】,4U/L（RIA、ELISA法）,【临床意义】,测定PAP诊断前列腺癌的特异性比PSA要高，可达96%，但灵敏度较PSA低，约为57%。因此PAP和PSA联合使用可提高诊断的阳性率。前列腺癌伴转移病人血清中PAP升高者达到75%，升高程
15、度是正常上限的4050倍。癌症局限在腺体内时酶活性正常或稍高。手术或雌激素治疗，PAP水平缓慢下降至正常。前列腺肥大、前列腺炎和泌尿生殖系统疾病，也可见PAP升高某些肾脏和前列腺检查可致血清PAP升高，在测定结果判断时应予以考虑。,（三）神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）,NSE烯醇化酶的一种同工酶。根据、三个亚基的不同，可将烯醇化酶分为、和五种二聚体同工酶，二聚体是该酶分子的活性形式。亚基主要存在于肝、肾等组织；-亚基主要存在于骨骼肌和心肌；亚基主要存在于神经组织。亚基组成的同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，故命名为神经元特异性烯醇化酶。它是糖酵
16、解通路中的一种酶，存在于细胞质内，分子量为78000，pI7.4，是一种酸性蛋白酶，主要作用是催化2-磷酸甘油酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸。癌肿组织中糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内NSE释放入血增多，故此导致此酶在血清内含量增高。,【参考范围】,0.65.4g/L,【临床意义】,NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25%30%。SCLC早期诊断困难，转移早，扩散快，手术治愈率和2年生存率很低。它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，表达水平比其它肺癌和正常对照高5 10倍以上。NSE检测SCLC阳性率可
17、高达65%100%，目前已公认NSE可作为SCLC的高特异性、高灵敏度的肿瘤标志物。检测NSE水平可判断治疗效果，治疗后病人NSE水平一过性升高，治疗有效时NSE浓度会很快降至正常水平，继续治疗也不会升高；但若出现复发或转移，大部分病人NSE水平会升高。神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占114岁儿童肿瘤的8%10%。测定NSE对神经母细胞瘤的早期诊断具有较高的临床价值。神经母细胞瘤病人NSE水平异常增高，而Wilms瘤则升高不明显，因此可进行鉴别诊断。某些神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样瘤等病人血清内NSE水平也可增高。采集血标本时应特别注意避免溶血，因为NSE
18、也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响结果。,（四）-岩藻糖苷酶（-L-fucosidase，AFU）,AFU是一种溶酶体酸性水解酶，其分子量为230000，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内寡糖、糖蛋白、糖脂的代谢。,【参考范围】,324mol/L90mol/L（化学法）,【临床意义】,AFU经琼脂糖等电聚焦电泳分析，存在8种不同等电点的同工酶，正常人、肝炎患者和原发性肝癌患者呈现不同的AFU的同同工酶酶谱，应用AFU的同工酶谱可对正常人、肝炎和原发性肝癌的鉴别诊断有一定的临床价值。AFU是原发性肝癌的诊断标志物，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有极重要的意义，
19、甚至优于AFP。但AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫癌之间有一些重叠。甚至在某些非肿瘤性疾病：肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高。AFU和AFP联合应用，可提高原发性肝癌的阳性诊断率。,四、激素类抗原标志物,激素 性质 相关肿瘤,儿茶酚胺类促肾上腺皮质激素抗利尿激素降钙素生长激素HCG胰高血糖素,4.5Ku3.5Ku21Ku45Ku3Ku,嗜铬细胞库欣病肺（小细胞）原发类癌等甲状腺髓质垂体腺瘤、肾、肺胚胎绒毛膜癌、睾丸（非精原细胞癌）胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤,HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白类激素。受精卵植入子宫壁发育成胚囊，胚囊表面的滋养层细胞分泌H
20、CG，释放出细胞外液并随后进入母体血液。因此在正常妊娠妇女血中可以检测出HCG。HCG由、两种亚基与卵泡刺激素（FSH）和黄体酮生成素（LH）、甲状腺激素（TSH）的亚基相一致，而-亚基才是HCG活性所特有，可用单克隆抗体法检测。,【临床意义】,妊娠不同时期，血清中HCG的绝对值有很大变化。病理情况下，HCG升高主要见于葡萄胎和绒毛膜癌。乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、肝硬化等非肿瘤状态，也可见HCG升高。,CT是由甲状腺滤泡C细胞产生的一种多肽激素，它又称甲状腺降钙素，分子量3500。CT的前体是一个由136个氨基酸残基构成的大分子无活性激素原，分子量为15000，它可迅速水解成有活性的CT
21、，人CT的半衰期只有412分钟，常用放免法测定。,【临床意义】,CT是甲状腺髓质样癌的肿瘤标志物。肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及嗜铬细胞瘤病人可因高血钙或异位分泌也可使血清CT升高。肝癌、肝硬化病人可偶尔出现血清CT水平升高。儿茶酚胺类激素如变肾上腺激素是分泌型嗜铬细胞瘤的主要标志物；香草扁桃酸（HVA）常被认为是神经母细胞瘤、儿童交感神经肿瘤的标志物。异位性ACTH也较常用做肿瘤标志物，约有67%72%的肺癌病人ACTH含量明显升高，其它如胰腺癌、胸腺癌、嗜铬细胞瘤等ACTH水平也可升高。ACTH和CEA及降钙素联合检测能对治疗效果的判断提供依据。,（二）降钙素（calcitinin，CT）,五、
22、基因类标志物,癌基因 细胞株或原发肿瘤 相关肿瘤,C-mycN-mycC-erb-2N-rasH-rasK-ras,细胞株原发肿瘤细胞株原发肿瘤原发肿瘤细胞株细胞株原发肿瘤细胞株原发肿瘤,乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨细胞型）急性粒细胞白血病、结肠腺癌神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤胃腺癌、肾腺癌、乳腺癌胃腺癌黑色素瘤膀胱癌、皮肤鳞癌结肠癌、骨肉瘤膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌,六、其他,（一）蛋白质肿瘤标志物 铁蛋白、2-微球蛋白、本周蛋白（二）胺类 5-HT、HVA、精胺、精脒等（三）染色体标志物,选择题：1.常被用作诊断原发性肝癌的肿瘤标志物是（A）A.AFPB.CEA C.PSA D.CAl25 E.本周蛋白2临床应用较多的恶性肿瘤异位激素是（C）A.CT B.ACTH C.hCG D.儿茶酚胺类 E.肾上腺激素 3常用CA19-9作为诊断标志物的是（D）A.结直肠癌B.卵巢癌C.胃癌D.胰腺癌E.乳腺癌,问答题：1.何谓肿瘤标志物？理想的肿瘤标志物有何特征。2.肿瘤标志物可分为哪几类。,
