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1、EGFR-TKI耐药后治疗策略安医附院肿瘤科,靶向药物的耐药:一个严峻的临床问题,理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略,EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制,原发性耐药 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益,EGFR-TKI原发性耐药机制,肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。,EGFR-TKI原发性耐药机制,肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变（drive
2、r mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。,肺腺癌驱动基因,Massachusetts General Hospital,data on file Mitsudomi et al,“驱动基因”不断完善中,近一年又发现了ROS1,RET 融合基因,EGFR-TKI原发性耐药机制,EGFR外显子1821(
3、尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。7-13%EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。,初治患者需要进行EGFR突变检测,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范(2011年版),EGFR-TKI耐药机制EGFR-T
4、KI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制,继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者,EGFR TKI获得性耐药的临床定义,之前接受过EGFR TKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon 19 deletion,L858R,L861Q)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内
5、肿瘤进展在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗,Jackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.,标准的解释,EGFR-TKI单药治疗有效疾病进展时正在使用EGFR-TKI全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）,J Clin Oncol 28:357-360.2009,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,EGFR基因原位变异EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说旁路激活EG
6、FR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因扩增？,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);,原位变异,旁路激活,原位扩增,T790M和MET扩增的获得性突变和被动筛选模型,Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,Kim-Son H.Clin Lung Cancer 2009,原位变异,Riely et al.Clin Cancer Res 2006,原位变异-T790M突变,位于酪氨酸激酶结构域，是
7、亲水性ATP及TKIs的结合口袋约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60%预后更好？,Oxnard et al 2011;Sequist et al 2011;Pao 2010;Oxnard et al 2010,耐药细胞株数量与药效关系,Juliann Chmielecki et al.Sci Transl Med 3,90ra59(2011);,耐人寻味的T790M突变,123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay+PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变,伴有T790M突变的病人预后更好
8、！？,R.Rosell J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr 7522),旁路激活,Pao et al 2010,旁路激活-MET Amplification,当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长当肿瘤发生MET扩增得时候,MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长,Engelman JA et al.Clin Cancer Res 2008,MET 扩增发生在20%of erlotinib/gefitinib治疗的NSCLCMET 扩增发生在5%of 未经TKI治疗的NSCL
9、C需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡,Engelman JA et al.Science 2007,HCC827 GR,MET(+)EGFR(+),旁路激活-MET Amplification,EGFR与IGFR通路存在“cross-talk”,EGFR与IGFR的活化 有“此消彼长”的关系,ERK:Extracellular signal-regulated kinase;HER:Human EGF receptor;IRS:insulin receptor substrate,旁路激活-IGFR,Expert Opi
10、n Investig Drugs 2011,仍然有很多耐药机制还不明确,Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗,Pao et al.2010.,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较,Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.,
11、哪种化疗更好？NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.,NEJ002：其他标准药物对OS的影响,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,TKI Re-challenge 两种模式,再次EGFR-TKI的研究汇总,Grossi F.2007 ASCO;Lee DH.Ann Oncol 2008;Cho BC.J Clin Oncol 2007;Asahina H.
12、Oncology 2010;Watanabe S.BMC Cancer 2011;Tomizawa Y.Lung Cancer 2010;Sim SH.Lung Cancer 2009;Hata A.Lung Cancer 2011;安同彤.中国肺癌杂志 2011;张子瑾.中国医学科学院学报 2010,以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效,以往吉非替尼疗效,Cho BC,et al.J Clin Oncol 2007,再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好,Hata A,et al.Lung Cancer 2011,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Chinese Me
13、dical Journal 2011,(8.5m vs.4.2m,P=0.146),耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验,入组患者N=78,化疗+厄罗替尼N=34,化疗N=44,EGFR 突变状态:70名(90%)患者突变TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8名患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月),两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗,2012 ASCO abstract#7524,研究方法,回顾一项公共数据库中EG
14、FR TKI获得耐药的晚期NSCLC（按Jackman标注确认）纳入继续接受化疗的患者比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观缓解率盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OSLog-rank检验及多变量Cox分析,研究结果,化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。,2012 ASCO abstract#7524,OS：调整前后分析均提示OS无显著差异,研究结论,继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略尤其是对症状有进展的患者能获得更高缓解率需要进一步证实,2012 ASCO abstract#7524,I
15、MPRESS：进展时化疗吉非替尼,欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,BIBW2992(Afatinib)+cetuximab,Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupConfirmed partial responses(PRs)were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13(29%)confi
16、rmed PRs in T790M+NSCLC,2011 ASCO abstract#7525,该试验还在继续入组病人，计划入组240。,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药物,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V.Sequist et al.Sci Transl Med 3,75ra26(2011);,针对耐药靶点的治疗策略,总结-临床实践,指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗在TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？其他?停止吉非替尼，开始化疗化疗后再次尝试吉非替尼治疗？继续吉非替尼治疗，加用化疗?停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?,谢谢,
