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1、EGFR-TKI耐药后治疗策略,表皮生长因子信号通路,EGFR-TKI 获得性耐药机制,Major Mechanisms of Acquired Resistance Identified in Clinical Specimens Mechanism Estimated Frequency(%)EGFR TKI resistanceGenetic alterations in EGFRT790M mutations 50D761Y,T854A,and L747S mutations 5EGFR amplification 8Bypass signaling tractsMET amplifi
2、cation 5-22HER2 amplification 12PIK3CA mutations 5BRAF mutations 1 HGF overexpression 1 of 2 casesPhenotypic alterationsTransformation to small-cell lung cancer 3-14,ALK TKI 耐药机制,ALK TKI resistanceGenetic alterations in ALK 所占比例%ALK secondary mutations(eg,L1196M)22-36 ALK gene amplification 7-18 Byp
3、ass signaling tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations:EGFR,epidermal growth factor receptor;TKI,tyrosine kinase inhibitor;HER2,human epidermal growth factor receptor 2;HGF,hepatocyte growth factor;ALK,anaplastic lymphoma kinase.,酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治,重复活检：观察越多，发现越多,Sequist et al.
4、Sci Transl Med 2011,Adapted;Sequist,ASCO 2012.,TKI获得性耐药的临床定义,EGFR TKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准),Jackman DM et al;J Clin Oncol.2010;28(2):357-60.,Criteria for Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors1.Patient has received prior therapy with an EGFR TKI(monotherapy).2.Tumor gen
5、otyping confirms the presence of a typical EGFR mutationthat is associated with sensitivity to EGFR TKIs.Examples include exon19 deletions,L858R,and G719X.ORPatient achieves either a documented partial or complete response ORprolonged stable disease(6 months)based on RECIST or WHO criteria.3.Disease
6、 progression occurs despite uninterrupted exposure to an EGFRTKI within 30 days.4.Patient has not received additional systemic therapy sincediscontinuation of EGFR TKIs.Adapted from Jackman et al.26 Abbreviations:EGFR,epidermal growth factor receptor;TKI,tyrosine kinase inhibitor.,问题一：现有的治疗模式如何处理TKI
7、继发性耐药？(Continuous treatment beyond progression),61名EGFR M+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验,EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”,EGFR TKI,PD,获得性耐药,721 天洗脱期,临床试验,mPFS19个月,Chaft,et al.Clin Cancer Res 2011,相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关,仍有依赖TKI控制的肿瘤,获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验,184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间
8、中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月,Yu HA,et al.2012 ASCO Abstract 7527.,局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者,来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定义为进展4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间,Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.,局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者,38例ALK+患者，28例(74%)进展中位
9、PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例(85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗,Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.,接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFS,Weickhardt AJ,et al.JTO.2012 Dec;7(12):1807-14.,耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究,EGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-
10、16个月)两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗,Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.,化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者,Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.,对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,Goldberg SB et al.2012 ASCO Abstract 7524.,治疗的最佳疗效,活化EGFR突变
11、患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究,回顾性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月,Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.,活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究,由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素独立预后因素包括：良好的PS(0
12、-1)与更长时间的治疗6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变,Asami K,et al.Lung Cancer 2013;79:276-282.,活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙 vs.换为化疗：日本回顾性研究,Nishie K,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727.,Cox回归模型显示进展后是否持续EGFR-TKI治疗与OS显
13、著相关,活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙 vs.换为化疗：日本回顾性研究,Nishie K,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1722-1727.,2013版NCCN英文版,正在进行的研究：IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Rechallenge),无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗,Oxnard GR,et al;Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,根据来自上海市胸科医院的数据,评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性,Song Z,et al.Chin Med J 20
14、11;124(15):2279-2283.,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Song Z,et al.Chin Med J 2011;124(15):2279-2283.,获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗：DFCI/MGH经验,回顾性研究，24例(9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药RR 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月(范围2-46 个月)无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs.6个月：4.4月 1.9月,Heon S,et al.2012 ASCO Abstract
15、7525.,获得性耐药后再次EGFR-TKI治疗,73例获得性耐药患者56例进展后再次EGFR-TKI治疗患者的OS长于17例未再次治疗患者EGFR-TKI无治疗间期与获益间无相关性,Hata A,et al.2012 ASCO Abstract 7528.,PPS多变量分析(成比例风险模型),延长NSCLC患者生存吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗,入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,Namba Y
16、,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,基线特征,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,再次挑战：OS,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,吉非替尼再次挑战OS的COX分析,Namba Y,et al.2012 ESMO,abstract 1253P.,问题三：获得性耐药患者的管理策略？,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,疾病控制时间Duration of disease control肿瘤负荷演变靶病灶VDI(volume doubling
17、 time)非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发,227例III/IV期NSCLC患者,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,三种临床失败模式,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1,不同失败模式
18、的生存分析,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,临床实践,Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.,问题四：是否能够对于耐药后的患者采取个体化的治疗方案？,EGFR TKI治疗肺癌的获得性耐药：获得组织是了解耐药的关键,Pao et al.2005.,骨病灶增大，肺病灶增大,以往不可逆EGFR-TKI的研究,阿法替尼+西妥昔单抗：II期临床研究,Janjigian YY,et al.ASCO 2011;Abstract 7525.,EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效,确认的RR：40
19、%；临床获益率：90%,Janjigian YY,et al.ASCO 2011;Abstract 7525.,全新的抗EGFR T790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂,Zhou WJ,et al.Nature 2009;462:1070-1074.,克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行中的研究),EGFR mut+NSCLC,Resistance,EGFR TKI,T790M MET amp HGF overexp Misc,New agents,Chemotherapy,EGFR TKI continuation+chemotherapy,获得性耐药的治疗策略,Local therapy RT,Surgery,总结,几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发耐药受到一系列不同的分子学机制调控单个患者中会出现多重耐药机制以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制,临床实践中的问题,建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者合适时在全身治疗方案中维持TKI,谢谢,
