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1、第七章 白细胞分化抗原,第一节 概述,免疫应答过程有赖于免疫细胞间的相互作用（通过直接接触和释放CKs或其它介质）。免疫细胞间相互识别或细胞与介质的识别的基础是免疫细胞膜分子细胞表面标志，包括多种抗原、受体等。免疫细胞膜分子的种类相当繁多，主要有TCR、BCR、MHC分子、CD分子、AM、Ig-FcRs、CKRs、补体受体、NK细胞受体等。,一、白细胞分化抗原的概念,白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LDA）指血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。它们大都为跨膜分子，由胞外区、跨
2、膜区和胞浆区组成；有些以糖基磷脂酰肌醇（GPI）“锚”在细胞膜上；它们大都是蛋白或糖蛋白，少数为碳水化合物。,二、CD的概念、CD分子的分类、功能及应用,CD：用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群（Cluster of differentiation，CD）。并以此代替分化抗原以往的命名。在许多情况下，单克隆抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD序号。迄今为止，人CD分子的序号已从CD1命名至CD339，可大致划分为14个组。,CD分子的功能：（1）免疫应答过程中参与免疫细胞的相互识别；免疫细胞识别抗原、活化、增殖和分化；免疫效应功能
3、的发挥；（2）参与造血细胞的分化和造血过程的调控；（3）参与炎症的发生；（4）参与细胞的迁移如肿瘤细胞的转移等。,CD分子的临床应用CD单克隆抗体可用于（1）阐明某些疾病的发病机制；（2）广泛应用于多种疾病的免疫诊断；（3）治疗移植排斥反应和肿瘤等疾病；,第二节 参与T细胞抗原识别与活化的CD分子,一、TCR-CD3 complex,（一）TCR,1TCR：约占外周血T细胞的95%2TCR：约占外周血T细胞的110%,（二）CD3分子,结构：CD3分子是由、5种6条多肽链组成，主要是CD3，少数为CD3。CD3、和链均以单链存在，有高度同源性，均属于IgSF。其跨膜区带负电的氨基酸与TCR跨膜
4、区带正电氨基酸形成盐桥，成为稳定TCR-CD3复合物。CD3 和 链结构相似，以-（约占90%）和-（10%）形式存在。、和 链胞浆区均有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM），即酪氨酸磷酸化位点，在细胞信号传递和活化中起重要作用。,分布：所有成熟T淋巴细胞表面，与TCR以非共价键结合成TCR-CD3复合物。功能：（1）稳定TCR的结构：CD3与TCR结合形成一个完整的功能单位。（2）转导T细胞活化信号：CD3的胞浆部分与PTK p59fyn相连，在信号转导过程中起关键作用。,二、CD2 分子,结构：也称绵羊红细胞受体、淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），是T细胞特征性标志，为单链跨膜糖蛋白，均
5、属于IgSF。分布：分布于95%的T细胞，5070%胸腺细胞和NK细胞。配体：CD58（LFA-3）为70kD的单链跨膜糖蛋白，属于IgSF。广泛分布红细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、上皮细胞和内皮细胞等。与CD2互为配受体。,功能：（1）黏附及协同刺激作用：CD2与CD58的结合可促进T细胞与其他细胞的相互作用。（2）T细胞旁路激活途径:CD2+胸腺细胞可与CD58+胸腺上皮细胞结合，为早期胸腺细胞的活化提供信号。（3）胸腺细胞的分化成熟：未成熟T细胞（表达CD2）与胸腺内的抚育细胞（nurse cell）结合，调节T细胞增殖和分化。,三、CD4分子,结构：单链跨膜糖蛋白。胞外区具有4个Ig
6、折叠样结构域，属于IgSF。近N端的2个结构域与MHC II类分子的2结构域结合。分布：部分T细胞和胸腺细胞、单核吞噬细胞等。配体：MHC类分子,功能：（1）CD4+T细胞活化的辅助受体：T细胞通过CD4与APC表面MHC类分子结合，为CD4+T细胞活化的辅助受体（2）信号转导作用：CD4的胞浆内与PTK p56lck相连接。（3）T细胞的分化发育：胸腺中的阴阳性选择。（4）HIV的主要受体：CD4分子胞外第1个结构域是HIV壳膜蛋白gp120的识别部位。,四、CD8分子,结构：由、两条多肽链组成的跨膜糖蛋白，也存在两条链组成的同源二聚体。每条链胞外区各含一个Ig折叠样结构域，属于IgSF。能
7、与MHC I类分子的3区结合。分布：部分T细胞和胸腺细胞。NK细胞表面的CD8分子为同源二聚体。配体：MHC类分子,作用：（1）CD8+T细胞活化的辅助受体：T细胞通过CD8与靶细胞表面MHC类分子结合，为CD8+T细胞活化的辅助受体。（2）信号转导作用：CD8胞浆区与PTK p56lck相连,五、CD28分子,结构：CD28分子由两条相同肽链借二硫键组成的同源二聚体，胞外区含单个Ig折叠样结构域，属于IgSF。CD28胞浆结合并激活磷脂酰肌醇3激酶（PI-3 Kinase）。分布：主要分布于外周血T淋巴细胞（90%CD4+T，50%CD8+T）、部分活化B细胞等。,配体：B7分子。B7-1为
8、CD80，B7-2为CD86。在外周血静止的单核细胞和树突状细胞（DC），CD80表达水平较低，CD86表达水平相对较高；活化后的单核细胞和DC其CD80/CD86 表达迅速上调。功能：（1）协同刺激作用：CD28与CD80或CD86 结合为T细胞活化提供协同刺激信号：（2）介导细胞间的黏附作用：CD28与CD80或CD86 结合促进T细胞与APC的结合。,六、CD45分子,结构：又称白细胞共同抗原（leukocyte common antigen,LCA），由两条相同跨膜糖蛋白肽链组成的同源二聚体。CD45分子属于膜结合的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）家族成员，其胞浆区均有PTPase活性
9、。,异构体（isoform）：CD45分子具有多态性。目前已发现的CD45异构体有6种，在人类已鉴定出3种异构体分子，分别为CD45RA，CD45RB，CD45RO。根据CD45分子异构体的表达，可将T细胞分为二个新亚群：凡未经抗原刺激的T细胞为原始T细胞（naive T cell,Tn），即CD45RA+T细胞亚群；经抗原刺激分化为记忆T细胞（memory T cell,Tm）者，为CD45RO+T细胞亚群。,异构体转换：在T细胞发育、成熟及活化的不同阶段，均伴有CD45RA和CD45RO的转换。表达CD45R A外显子转录序列的T细胞为CD45RA+；后者经活化后，可转变为表达缺乏A、B、
10、C外显子转录序列的T细胞，即CD45RO+T细胞。,分布：分布广泛，T细胞和B细胞配体：可能是CD22功能：（1）调节T细胞活化：人淋巴细胞表面CD45分子与CD2分子相连，CD45分子可通过与之相互作用及调控胞浆区PTPase活性，发挥其在信号转导中的调节作用（2）调节B细胞活化：通过增强B细胞上的其他免疫相关分子的功能，如BCR、CD19/CD21、CD22等。,七、T细胞活化后表达的CD分子,（一）CTLA-4（CD152）结构：与CD28的同源性达31%。胞浆区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。分布：主要表达于激活的T细胞、CTL细胞。,配体：CTLA-4的配体为CD80/CD86
11、，并且其与配体结合的亲和力显著高于CD28。功能：给予已活化的T细胞抑制信号 CD80/CD86 与CTLA-4结合,（二）CD40L（CD154）结构：跨膜蛋白，属TNF家族，分布：主要表达于活化的T细胞，NK细胞和单核细胞等。功能：（1）B细胞活化所必需的协同刺激信号 与B细胞或巨噬细胞表面的CD40相互作用。（2）参与CD4+T细胞应答的调节（图）（三）FasL（CD95L）见“凋亡”一章,第三节参与B细胞抗原识别及活化有关的CD分子,一、BCR complex,结构：由1个mIg分子和2个Ig/Ig异源二聚体组成 mIg：mIgM,mIgD Ig（CD79a）和Ig（CD79b）籍二硫
12、键形成异源二聚体，并通过非共价键与mIg连接，形成BCR复合物。CD79a和CD79b属于IgSF，胞浆区有ITAM。CD79a/CD79b的功能：1、转导B细胞活化信号。2、稳定BCR的结构。,BCR复合物功能：（1）识别抗原，启动信号转导；（2）参与抗原提呈作用 BCR-抗原复合物发生“内化”,二、co-receptor complex（辅助受体复合物）,由CD19/CD21/CD81/CD225组成，其中CD21胞外区与附着了C3d的抗原结合，籍此把CD19/CD21/CD81/CD225复合物与BCR复合物桥联在一起，由CD19分子转导的信号加强了由BCR复合物转导的信号，提高了B细胞
13、对抗原刺激的敏感性。,CD19分子结构：单链跨膜糖蛋白，属IgSF。胞浆区长，内有9个酪氨酸残基，当抗原与BCR结合后可迅速磷酸化，转导信号。分布:B细胞和FDC。B细胞发育早期即表达，分化为浆细胞后消失。功能：参与B细胞活化、信号转导及生长调节。CD19介导信号转导有赖于辅助受体复合物（CD19/CD21/CD81/CD225）。,CD21（CR2）分子,结构：单链糖蛋白。胞外区由15个短同源重复序列（SCR）组成。SCR1和SCR2与其配体结合；SCR3和SCR4则有助于与EBV结合。分布：静止的成熟B细胞、FDC、部分T细胞。B细胞活化后CD21分子即消失。配体：C3d和C3dg等、EB
14、V、sCD23,功能：（1）参与B细胞活化和信号转导：辅助受体复合物在B细胞活化及信号转导中起辅助受体的作用。（2）促进B细胞增殖分化：B细胞激活后，CD21可传递增生信号，介导B细胞进入细胞周期（3）参与B细胞免疫记忆：带有C3d的抗原抗体复合物可与DCs表面的CD21结合，定位于生发中心，在诱导免疫记忆中起重要作用。（4）介导EB病毒转化B细胞：,CD81分子,单链跨膜蛋白，广泛表达于淋巴细胞、单核细胞、胸腺细胞等。CD81常与CD225 连接在一起。CD81发挥信号转导功能与辅助受体复合物密切相关。,三、CD40分子,结构：跨膜蛋白，属TNF受体超家族。分布：分布较广，主要表达于B细胞、
15、DC、活化单核细胞等。配体：CD40L功能：（1）B细胞活化提供协同刺激信号 CD40-CD40L间的相互作用。（2）诱导Ig类别转换。（3）有助于Bm细胞的形成。（4）参与B细胞发育。,四、CD80/CD86分子,结构：CD80和CD86分别是B7-1和B7-2。单链跨膜蛋白，两者胞外区有一定的同源性，属于IgSF。分布：外周血静止的单核细胞和 DC，CD80表达水平较低，CD86表达水平相对较高；活化后B细胞、单核细胞和DC其CD80/CD86 表达迅速上调。配体：CD28和CTLA-4功能：与CD28结合为T细胞活化提供必需的协同刺激信号。与CTLA-4结合给予已活化的T细胞抑制信号,五
16、、CD20分子,结构与分布：单链跨膜蛋白，仅表达于B细胞，早期即表达，分化为浆细胞后消失功能：（1）参与和调节B细胞信号转导、生长和分化。（2）直接参与调节跨膜Ca2+的流动。,六、CD22分子,结构：磷酸化蛋白，属IgSF。分布：主要表达在B细胞，活化表达增加，浆细胞时表达下降或消失。配体：CD45RO。功能：（1）防止B细胞过度活化：CD22分子胞浆区带ITIM（2）黏附分子作用：可介导B-B、T-B及同一细胞间的黏附。,第四节 免疫球蛋白Fc受体,Ig重链C末端的功能区构成Fc段，体内多种细胞表面可表达FcR，并通过FcR与IgFc段结合，参与Ig介导生理功能或病理损伤过程。一、Fc受体
17、的种类,（一）IgG Fc受体（FcR）,1、Fc R（CD64）单链跨膜糖蛋白，胞外有3个Ig折叠样结构域，属IgSF，为高亲和力受体，表达于单核/巨噬细胞，中性粒细胞。IFN-和G-CSF可刺激其表达。Fc R可介导调理吞噬、ADCC和清除免疫复合物作用。,2、Fc R（CD32）单链跨膜糖蛋白，有两个Ig 折叠样结构域，属IgSF。低亲和力受体。表达于除红细胞外的所有血细胞。B细胞上的CD32（Fc R B），胞浆区带有ITIM结构，传递抑制信号。Fc R 可介导调理吞噬、ADCC、清除免疫复合物和免疫调节作用。,3、Fc R（CD16）低亲和力受体。其 链胞外区含2个Ig 折叠样功能区
18、，属IgSF。链与-链或-链相连。因 链跨膜区不同分Fc R 为：Fc R A，跨膜结构，主要表达于巨噬细胞、NK和某些T细胞上，介导ADCC作用。Fc R B，GPI锚定结构，选择性地表达于中性粒细胞和嗜酸性粒细胞上。,（二）IgA Fc受体（FcR）,单链跨膜糖蛋白，胞膜外有两个Ig 折叠样结构域，属IgSF。主要表达在单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等介导吞噬作用、ADCC及炎症介质的释放。,（三）IgE Fc受体（FcR）,1、Fc R为高亲和力受体。由1条、1条 和2条 链组成。链胞外区有2个Ig 折叠样结构域，与IgE结合的部位，属IgSF。链和 链各含一个ITAM结构。分布于肥大细
19、胞和嗜碱性粒细胞表面主要功能是介导I型超敏反应。,2、Fc R（CD23）结构：糖蛋白，属C型凝集素家族。为低亲和力受体。可分Fc RA和Fc RB。分布：Fc RA 仅表达于B细胞，可被蛋白酶水解形成可溶性CD23（sCD23），又称IgE-BF，具有B细胞生长因子活性。Fc RB为膜型CD23，分布于B细胞、T细胞、FDC和单核细胞等。活化的B细胞CD23表达水平明显升高，是B细胞分化标志之一,功能：（1）以不同方式参与IgE合成的调节：sCD23与B细胞的 CD21结合可促使正常B细胞发生类别转换而诱导IgE的合成。并对膜CD23有正反馈作用，促进B细胞的分化和IgE的产生，并与IL-4有协同作用。（2）介导IgE依赖的ADCC和调理吞噬作用。膜型CD23介导（3）介导EB病毒转化B细胞。sCD23介导,复习题：,1、概念：LDA（白细胞分化抗原），CD，co-receptor complex（辅助受体复合物）2、CD分子的功能及CD单克隆抗体的临床应用。3、参与T细胞抗原识别与活化（抑制）的CD分子。（CD3、CD4、CD8、CD2、CD28/CTLA-4、CD40L）4、参与B细胞抗原识别及活化（抑制）有关的CD分子。（CD79a和CD79b、CD19/CD21/CD81/CD225、CD40、CD80/CD86、CD22/CD32）,
