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1、第4章 前列腺癌贵阳医学院附院病理科 龙义国,4.1 前列腺癌的流行病学前列腺癌是美国和西欧男性患病和死亡的主要原因尸检统计显示，29%的30-40岁和60-70岁男性有前列腺癌发生前列腺癌的概率为1/6，由前列腺癌转移所致死亡的概率为1/30目前随着前列腺特异性抗原、直肠指检和前列腺穿刺活检，以及局灶性前列腺癌的早期治疗，死亡率开始下降,4.1 前列腺癌的流行病学在美国和西欧国家，前列腺癌已成为男性最常见的恶性肿瘤1975-2004年，前列腺癌在美国的发病率占男性恶性肿瘤的首位，死亡率仅次于肺癌前列腺癌在美国新增人数占男性肿瘤的25%，由前列腺癌致死人数占男性恶性肿瘤死亡的10%,4.1 前
2、列腺癌的流行病学前列腺癌在我国的发病率约为美国的1/10，近年来有上升趋势据统计上海地区前列腺癌发病率从1958年的1.7/10万人到1998年的9.3/10万人经统计上海交通大学附属第六人民医院每年经前列腺穿刺活检诊断前列腺癌病例数逐年上升,4.2 前列腺癌的病因和发病机制,4.2.1 前列腺癌发病因素年龄性激素和性活动饮食、生活方式遗传因素BPH前列腺炎前列腺增生性炎性萎缩,4.2.2 前列腺癌发生的分子遗传学基础家族性前列腺癌散发性前列腺癌的分子变异,4.2.2 前列腺癌发生的分子遗传学基础基因的遗传多态性影响前列腺癌的发生和进展 正常前列腺上皮 RNASEL,MSR1基因突变 增生性炎
3、症性萎缩GSTP1基因CPG甲基化 染色体8q获得，染色体8p丢失 P27，NKX3.1低表达 前列腺上皮内瘤变 10q，13q，16q的丢失 PTNE低表达 局限性前列腺癌 7p7qxp获得 前列腺癌转移 AR基因突变或放大 雄激素非依赖性肿瘤形成,4.3 前列腺癌的临床诊断,潜伏型前列腺癌 可长期潜伏，终身不出现症状，仅在因其他疾病死亡后尸检发现隐匿型前列腺癌 以转移癌为首发症状，表现为骨痛或骨病，血清PSA明显升高，经穿刺诊断前列腺癌亚临床型前列腺癌 临床作BPH切除后由病理医师偶尔发现有前列腺癌,4.3.1 前列腺癌的症状及体征大多数前列腺癌并无症状，由于前列腺癌主要发生于周围带，只有
4、晚期前列腺癌才出现相应症状以前，前列腺癌诊断主要靠直肠指检并经直肠穿刺活检，此时癌常超出前列腺范围，为T3期癌现阶段通过血清PSA筛查，通过直肠B超经会阴穿刺活检，为T2期癌多，T3、T4期癌少在因良性病变切除的前列腺病理检查偶尔诊断的前列腺癌，为T1期癌,4.3.2 肿瘤标记物血清PSA（前列腺特异抗原）测定 正常值10ug/L对前列腺癌诊断有价值PSA密度测定（PSAD）正常值0.12，测定值0.12癌的可能性为10%,4.3.3 影像学诊断MRI 对前列腺各带能清晰分辨，对诊断及分期有参考价值CTECT 诊断前列腺癌骨转移最敏感的方法超声检查 是诊断前列腺疾病的重要手段，可了解前列腺大小
5、、形状及病变范围，可引导经会阴前列腺穿刺,4.3.4 前列腺穿刺适应征 声像图发现结节，不能除外前列腺癌者 直肠指检扪到硬结节，疑为前列腺癌者 血清PSA升高不能用其他理由解释者 确定前列腺癌分级，作为采用合适治疗方 法的依据 对非手术治疗的疗效评价，治疗前后前列 腺活检对比,4.3.4 前列腺穿刺禁忌征 出血倾向疾病 局部急性感染 糖尿病患者 肛门闭锁、狭窄或严重痔疮者 其他严重肝、肾、心血管疾病,4.3.4 前列腺穿刺经直肠穿刺活检 优点是操作快捷，定位准确，一个人可以完成，不需麻醉；缺点是需要肠道准备，只看到针尖看不到针，有感染并发症经会阴穿刺活检 优点是不需肠道准备，可看到病灶和针，准
6、确性高，无感染并发症；缺点是需局部麻醉，两人操作，时间略长,4.3.4 前列腺穿刺前列腺穿刺活检的点数和定位 患者PSA升高而声像图阴性，通常采用6点穿刺法，在前列腺左右两边的底部、中部和尖部各穿刺一针 患者PSA升高而声像图阳性，通常在6点穿刺基础上加上阳性部位2针 如穿刺活检结果阴性而PSA持续升高，通常在6点穿刺基础上加上左前角、右前角、左右移行区和中央区5针,4.3.4 前列腺穿刺目前前列腺穿刺常常采用八部位8针穿刺方法第一针：右侧周缘区 外侧 第二针：右侧周缘区 中部 第三针：右侧周缘区 旁正中第四针：左侧周缘区 旁正中第五针：左侧周缘区 中部 第六针：左侧周缘区 外侧 第七针：左侧
7、移行区 第八针：右侧移行区,4.4 前列腺上皮内瘤,PIN是指前列腺导管或腺泡上皮的瘤变这种病变仅限于上皮层内，腺泡周围有连续或间断的基底细胞层存在目前将PIN分为2级，低级别（LPIN）、高级别（HPIN）HPIN是有实际意义的癌前病变，LPIN无关紧要一般不予报告建议对“导管内异型增生、导管内癌、大腺泡不典型增生、重度异型增生”等谨慎使用,4.4.1 PIN的形态学特征PIN是一种大腺泡结构病变，正常腺泡-PIN-癌是一个逐渐而连续的演变过程LPIN腺泡上皮增生堆积，细胞核层次增多，核大小染色不等，核仁小或不明显HPIN腺泡上皮均匀一致增大，出现明显增大核仁，核染色加深呈块状,4.4.1
8、PIN的形态学特征HPIN分成5种不同的大腺泡结构 平坦型 簇状型（驼峰型）微乳头型 内翻型 筛状型,4.4.1 PIN的形态学特征A.平坦型HPIN-扩张的大腺泡上皮平坦，细胞大小较一致，分泌细胞核增大，深染，有较大核仁，上皮周围有基底细胞B.乳头型及驼峰型HPIN-大腺泡形态规则，左侧腺腔壁分泌细胞增生呈乳头状，右侧呈驼峰状C.乳头型HPIN-鸡尾酒抗体双染色显示P63基底细胞标记不连续性（红色）；上皮腔缘弱阳性（黑色）D.筛状型HPIN-大腺泡分泌细胞增生呈筛状结构，核增大，深染，有较大核仁，上皮周围有基底细胞,A,B,C,D,4.4.1 PIN的形态学特征A.前列腺癌周围的内翻型HPI
9、N-大腺泡分泌细胞核增大，深染，核仁较大，突向腺腔缘，腺泡周围有基底细胞B.簇状型及筛状型HPIN-大腺泡分泌上皮增生呈簇状或筛状，个别腺腔内见嗜酸性结晶体C.簇状型及筛状型HPIN-免疫标记CK5/6显示基底细胞间断阳性D.HPIN的超微结构X2000-分泌细胞（E）有增大核仁（），分泌细胞下基底细胞（B）不连续，分泌细胞核嵌入基底细胞间,A,B,C,D,4.4.1 PIN的形态学特征HPIN与筛状、乳头状大腺泡癌的区别 HPIN的腺泡周围有连续或间断的基底细胞，而癌的腺泡周围往往缺乏基底细胞，但20-30%的筛状癌和导管腺癌有基底细胞残留 HPIN与癌一样呈多中心性生长，称为田野效应；HP
10、IN多为散在或孤立性大腺泡位于小腺泡性癌周围，腺泡较规则，无浸润生长特点；大腺泡结构癌腺泡结构不规则，浸润性生长，与小腺泡癌混合,HPIN与筛状、乳头状大腺泡癌的区别A.大腺泡结构前列腺癌-大腺泡的大小形态极不规则，并常连成片，与小腺泡癌混合在一起，呈浸润性生长，免疫标记AMACR上皮胞浆阳性（黑色）、CK5/6及P63阴性B.广泛性HPIN-成片腺泡上皮出现不典型性，大腺泡保留良性腺泡结构特征C.广泛性HPIN-鸡尾酒抗体染色CK5/6、P63间断阳性（红色），AMACR分泌细胞阳性（黑色）,A,B,C,4.4.2 HPIN与癌的关系HPIN和Pca在流行病学和病理学上密切相关，都好发于周围
11、带，都随年龄增加而多发，有癌的病例和癌发生区域HPIN也多，HPIN主要分布在癌周围，二者P504s表达相似HPIN与Pca在分子遗传学上有相似的改变HPIN与Pca间有移行，随着HPIN腺泡周围的基底细胞层中断、缺失，上皮层内肿瘤细胞向间质生长及浸润在印戒细胞癌周围出现印戒细胞型HPIN，在泡沫型癌周围出现泡沫型HPIN,4.4.2 HPIN与癌的关系A.泡沫型前列腺癌（左边）旁出现泡沫型HPIN病变（右边）B.小细胞型HPIN的大腺泡上皮层内有肿瘤性小细胞增生（）,A,B,4.4.1 PIN的临床意义HPIN是一种散在性病变，穿刺活检检出率为4-6%，经尿道切除标本为2-3%，根治标本为8
12、5-100%在穿刺活检中有HPIN是Pca的高危因素，在随后的重复穿刺活检中30%可检出癌穿刺活检中有孤立的HPIN可不治疗，但应在6个月内重复穿刺活检,4.5 Pca病理诊断的形态学指标,前列腺癌的病理诊断大体形态的价值很小，主要是镜下诊断前列腺癌很少伴坏死、出血、溃疡形成前列腺癌在浸润过程中很少引起间质反应85%的前列腺癌都是多灶性生长，不形成孤立结节前列腺癌结节大体上很难与炎性结节、间质增生结节鉴别,4.5.1 诊断前列腺癌的特异性指标4.5.1.1 神经周围浸润前列腺癌有沿神经周围空隙向外浸润的倾向，在穿刺活检出现率为20%其诊断价值类似于神经周围浸润对诊断高分化胰腺癌的重要性在有神经
13、周围浸润的病例常提示肿瘤浸润可能超出前列腺范围在穿刺活检中有神经周围浸润应做出病理报告，以便临床医师决定治疗方案及判断预后,4.5.1.1 神经周围浸润对疑有神经周围浸润的病例做S-100标记有助诊断良性腺体累及神经现象 腺体仅位于神经的一侧，对神经有压迹而不是包围整个神经 累及神经的腺体和周围良性腺体形态完全一样，基底细胞层完整，或腺泡上皮萎缩，缺乏细胞不典型性,4.5.1.2 粘液性纤维增生又称为胶原小结，是一种低细胞性、粘液样、非常纤细的纤维性小结它不同于玻璃样变、淀粉样变和淀粉样小体。一般不出现在良性病变和PIN中胶原小结可突入腺癌的腔内或被肿瘤性腺泡包绕在前列腺穿刺活检中出现率5%,
14、4.5.1.2 粘液性纤维增生A.前列腺癌胶原小结-呈纤维粘液样，位于前列腺癌旁间质或/和腺腔内B.前列腺癌胶原小结-内含有毛细血管和少量纤维母细胞C.胶原小结超微结构X1000-疏松的纤维粘液样基质（）内有纤维母细胞（F）和毛细血管（Cap），周围是癌（E）,A,4.5.1.3 肾小球结构是一团筛状结构的小腺体附着于一个小囊状大腺泡的囊壁内侧，如肾小球样肾小球结构常与其它结构癌（小腺泡结构癌、筛状结构癌）混合出现。在前列腺穿刺活检中出现率5%,4.5.2 诊断前列腺癌的主要指标4.5.2.1 组织结构的不典型性前列腺癌缺乏正常前列腺组织结构特征约70%的前列腺癌以小腺泡结构为主，腺泡体积小，
15、呈圆形、卵圆形，轮廓清楚，缺乏腔内乳头，腔缘较平整前列腺癌分化较低时，小腺泡背靠背、共壁、搭桥，形成大片融合性腺泡群,4.5.2.1 组织结构的不典型性A.肿瘤性腺体呈小腺泡结构，每个腺体轮廓清楚，在良性大腺泡（）间浸润性生长B.肿瘤性小腺泡互相融合、共壁、搭桥，单个腺体轮廓不清楚，腺体间没有间质分隔，呈成片的筛状结构,A,B,4.5.2.1 组织结构的不典型性分化更低时小腺泡结构消失，形成实性巢状、片状、条索状或单细胞结构，但多少仍有腺样结构前列腺癌也有大腺泡结构的癌，癌性腺泡大小相当于或超过正常腺泡，如：肾小球结构癌、筛状和乳头状大腺泡结构癌,4.5.2.1 组织结构的不典型性A.低分化前
16、列腺癌-肿瘤仍有腺样结构，腺体轮廓不清楚，形成实性巢状、片状、条索状或单细胞结构B.筛状大腺泡结构癌-腺泡体积超过正常腺泡，乳头状腺泡上皮互相搭桥形成筛孔状腺腔，腺泡与周围间质之间有裂隙C.筛状结构大腺泡癌-乳头结构复杂，有分支，腺泡排列紧密，间质少，有明显大核仁,A,B,C,4.5.2.2 细胞核的不典型性大部分前列腺癌的细胞核与良性前列腺上皮比差别不明显，或仅有轻度异型性只有少数前列腺癌和经过治疗后复发、广泛转移的前列腺癌的细胞核具有明显异型性在初次穿刺活检有明显异型性的癌细胞，要先除外结肠直肠癌、尿路上皮癌的转移或浸润,4.5.2.2 细胞核的不典型性前列腺癌最重要的细胞核特征是出现明显
17、增大的核仁前列腺癌出现明显增大核仁的比例为70-80%。核仁直径1.5um至2.5um，核周有空晕部分良性前列腺病变的核仁也可以明显增大到1-2.5um,4.5.2.2 细胞核的不典型性A.前列腺癌大核仁-核轻度不典型性，核仁明显增大（约2.5um），核仁周围有空晕B.假增生型前列腺癌-大核仁,A,B,4.5.2.3 细胞的单一性前列腺癌由单一的肿瘤细胞构成，基底细胞消失基底细胞消失和免疫标记阴性并非诊断前列腺癌的特异性指标一部分良性前列腺病变（腺病、不完全性萎缩）的腺泡周围基底细胞可以部分甚至完全消失部分前列腺导管癌和筛状癌腺泡周围可以有连续或不连续的基底细胞,A.鸡尾酒抗体染色标记-前列腺
18、癌小腺泡周围基底细胞CK5/6阴性，上皮细胞P504s阳性（黑色）；周围正常腺泡基底细胞CK5/6阳性（红色），上皮细胞P504s阴性B.前列腺导管癌-分泌上皮呈假复层高柱状，核有不典型性，核仁明显增大，腺腔内有坏死，类似子宫内膜癌C.前列腺导管癌-免疫标记CK5/6基底细胞阳性D.鸡尾酒抗体染色标记-前列腺癌小腺泡周围基底细胞CK5/6阴性，上皮细胞P504s阳性（黑色）；周围正常腺泡基底细胞CK5/6阳性（红色），上皮细胞P504s阴性,A,B,C,D,4.5.2.4 浸润性生长除分化最好的Gleason I级癌以外，其它前列腺癌都有浸润Gleason I级癌一般仅出现于移行带，经尸检或B
19、PH切除标本偶尔发现，被认为是惰性前列腺癌或T1期癌在周围带穿刺活检组织中几乎看不到GleasonI II级癌，都是GleasonIII级癌，呈间质浸润性生长,4.5.2.4 浸润性生长前列腺癌浸润不引起纤维增生、炎细胞浸润、粘液变性等癌性间质反应，呈“静悄悄”的浸润前列腺癌可以浸润前列腺外脂肪组织、横纹肌组织、神经组织等,4.5.3 诊断前列腺癌的其它辅助指标4.5.3.1 腺泡腔内异常物质 除了少数假增生性前列腺癌外，癌腺泡腔内一般不出现淀粉样小体，会出现一些异常物质强嗜酸性结晶体晶体结构呈矩形、三角形、六边形或棒状，常见于分化较好的癌腺泡腔内HE和Masson染成红色，甲苯胺蓝染成蓝色，
20、AB/PAS不着色，PSA、PAP标记阴性,4.5.3.1 腺泡腔内异常物质腔内嗜碱性粘液和间质内粘液一般正常前列腺组织中无AB阳性粘液偶尔前列腺腺病、硬化性腺病和PIN中可出现AB阳性粘液前列腺癌中可出现奥辛蓝（AB）阳性粘液腔内粉染的颗粒状分泌物前列腺癌中出现概率较高呈粉红色细颗粒状,4.5.3.1腺泡腔内异常物质A.分化好的前列腺癌腺泡腔内可见强嗜酸性结晶体（）和粉染浓聚的颗粒状分泌物（）B.高分化的前列腺癌腺泡腔内可见强嗜酸性结晶体（）和嗜碱性粘液样物质（）C.腺泡腔内嗜碱性粘液样物质AB染色阳性（）D.腺泡腔内粉染浓聚的颗粒状分泌物（），腔缘光滑平整（）并可见强嗜酸性结晶体,A,B,
21、D,C,4.5.3.2 细胞浆的改变染色较深，嗜双色性腔缘较光滑、平整4.5.3.3 凝固性坏死、核分裂和细胞异型性分化较好的前列腺癌很少有 凝固性坏死、核分裂和细胞 异型性Gleason 5级前列腺癌可出现 粉刺样坏死、核分裂、明显细 胞异型性,4.5.3.4 腺泡周围裂隙前列腺癌周围基底细胞消失，与周围粘性降低，在制片过程中易在腺泡和间质间出现人工裂隙正常前列腺和良性前列腺病变基底细胞存在，故无人工裂隙,前列腺穿刺活检的良恶性鉴别诊断常常需要对上述各种形态学指标进行综合分析后才能作出判断并要参考临床资料（年龄、症状、直肠指检、血清PSA等）和影像学检查更需要进行免疫标记,4.5.4前列腺癌
22、的超微结构A.Gleason3级前列腺癌X1500-小腺泡由单一的上皮细胞（E）构成，核仁明显增大（），基底细胞消失，上皮细胞内有前列腺小体（）B.Gleason4级前列腺癌X2000-肿瘤由单一上皮细胞（E）构成，核仁明显增大（），基底细胞消失，上皮细胞内有前列腺小体C.Gleason5级前列腺癌X1500-上皮细胞构核仁明显增大（），有病理性核分裂（）D.前列腺印戒细胞癌X5000-胞浆内腺腔形成（），有少量微绒毛（），核有压迹，核仁明显增大（）,A,B,C,D,4.5.4前列腺癌的超微结构A.前列腺癌胞浆内的前列腺小体和储存囊泡（）X1500B.前列腺癌细胞顶端胞浆X20000-胞浆有顶
23、浆分泌和微绒毛（）形成，顶浆分泌胞浆（A）和腺腔（C）内有前列腺小体和储存囊泡（）,A,B,4.6前列腺癌的免疫组化特征,4.6.1 前列腺特异性抗原（PSA）相对分子质量34000的单链糖蛋白由前列腺腺泡上皮和导管上皮在雄激素调节下产生PSA是一种丝氨酸蛋白酶，可分解精囊腺分泌的精液凝固酶，使凝固的精液溶解、液化在正常前列腺组织、良性前列腺病变和前列腺癌PSA均在胞浆表达,前列腺癌骨转移,前列腺癌乳腺转移,4.6.2 前列腺酸性磷酸酶（PAP）由前列腺腺泡上皮和导管上皮产生在正常前列腺组织、良性前列腺病变和前列腺癌PAP均在胞浆表达4.6.3 人腺体激肽释放酶2共有3个成员hK1、hK2、h
24、K3在正常前列腺组织、良性前列腺病变和前列腺癌均hK1、hK2、hK3在胞浆表达,4.6.4 前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种膜连结糖蛋白在正常前列腺组织、良性前列腺病变和前列腺癌PSMA均在胞浆表达4.6.5 细胞角蛋白（CK）前列腺分泌细胞 表达CK、CKL（CK8、CK18），只有基底细胞表达CKH（34E12、CK5/6）在前列腺腺泡基底细胞的胞浆表达,4.6.6 P63P63是P53抑癌基因的家族的成员，有调节皮肤、宫颈、乳腺和泌尿生 殖道上皮细胞生长发育的功能P63标记前列腺基底细胞呈核阳性4.6.7 a-甲酰基辅酶A消旋酶（AMACR或P504s）P504s是中国学者用基因芯
25、片技术 筛选出的基因产物制备的单克隆抗体AMACR在前列腺癌高表达，在正常 前列腺阴性或灶性弱表达（腺腔缘着色）,4.6.8 AMACR/HCK/P63组合抗体免疫双标该免疫标记方法提高了对前列腺癌诊断的敏感性和特异性易于检出和确认小灶性前列腺癌，有助于HPIN的检出癌-AMACR上皮阳性（黑色），HCK/P63基底细胞阴性 正常-AMACR上皮阴性或腺腔缘阳性（黑色），HCK/P63基底细胞阳性（红色）HPIN-AMACR上皮阳性（黑色），HCK/P63基底细胞阳性（红色）4.6.9 雄激素受体（AR）是一种雄激素结合蛋白复合物在前列腺腺泡上皮、基底细胞、间质细胞的核表达,4.6.8 AMA
26、CR/HCK/P63组合抗体免疫双标A.非前列腺癌-鸡尾酒双染基底细胞HMCK/P63间断阳性（红色），部分分泌上皮胞浆及腔缘AMACR阳性（黑色）B.前列腺癌（小灶性癌）-HE切片难以与萎缩后增生鉴别C.前列腺癌（小灶性癌）-鸡尾酒双染基底细胞HMCK/P63阴性，小腺泡分泌上皮胞浆AMACR阳性（黑色）D.HPIN-鸡尾酒双染完整的基底细胞HMCK/P63阳性（红色），大腺泡分泌上皮胞浆AMACR阳性（黑色）,B,C,A,D,4.6.8 AMACR/HCK/P63组合抗体免疫双标A.前列腺癌（小灶癌）-HE切片难以确诊B.前列腺癌（小灶性癌）-鸡尾酒双染基底细胞HMCK/P63阴性，小腺泡
27、分泌上皮胞浆AMACR阳性（黑色）C.前列腺低分化腺癌混合大腺泡结构筛状癌-两种癌浸润生长，大腺泡形态极不规则D.前列腺低分化腺癌混合大腺泡结构筛状癌-鸡尾酒双染萎缩的基底细胞HMCK/P63阳性（红色），大腺泡分泌上皮胞浆AMACR阳性（黑色）,A,B,C,D,4.7 前列腺癌的组织学分级,4.7.1 Gleason分级系统的形成和完善Gleason5级10分制分级系统，是专门针对前列腺癌而设计的其分级标准仅考虑低倍镜下腺体的分化程度而不考虑细胞和核的不典型性在1993年WHO的会议上，众多专家推荐使用Gleason分级系统，是目前国际上使用最广泛的前列腺癌分级系统,4.7.1 Gleaso
28、n分级系统的形成和完善在20世纪70年代，专家提出将前列腺癌分成5种组织学类型，其分化程度递减 Gleason1-3级的癌都有明确的腺体和腺腔形成，单个腺体和腺腔的轮廓及分界十分清楚 Gleason1级呈边界清楚的膨胀性生长，Gleason2级呈局部浸润，Gleason3级呈弥漫性浸润 Gleason4级腺体轮廓不清楚，但仍有腺样结构 Gleason5级腺体分化几乎完全消失，呈非腺性结构,4.7.1 Gleason分级系统的形成和完善Gleason分级系统将肿瘤内的主要和次要癌的成分的分数相加得出Gleason评分从而解决了肿瘤内组织结构分化不统一的问题如果肿瘤内只有一种分化的癌成分，则将该种
29、成分的分数乘2得出Gleason评分,4.7.2 2005年修改后的Gleason分级标准Gleason1级肿瘤由均匀一致圆形-卵圆形中等大小腺体构成边界清楚的腺瘤样结节腺体排列紧密，其间的间质少肿瘤不浸润周围良性前列腺组织多发生于移行带,CK/56/P63阴性,4.7.2 2005年修改后的Gleason分级标准Gleason2级肿瘤边界比较清楚，但边缘有微小浸润腺体排列比较松散，其间间质增多，腺体大小较不一致多发生于移行带,4.7.2 2005年修改后的Gleason分级标准Gleason3级最常见，完全分散的腺体在良性前列腺间质内浸润完全没有边界，腺体大小形态各异，但单个腺体轮廓清楚周围
30、有间质围绕，癌组织以小腺泡为主,4.7.2 2005年修改后的Gleason分级标准Gleason4级融合性小腺泡群，单个腺体轮廓不清没有间质分割，但仍有筛孔状腺腔腺腔分化不明显，弥漫性浸润边缘不清楚的低分化癌大于正常腺泡的筛状结构癌，其轮廓常不规则肾小球样结构癌,4.7.2 2005年修改后的Gleason分级标准Gleason5级基本没有腺样结构和腺腔存在肿瘤呈实性片状、条索状或单细胞结构中央有粉刺状坏死，周围为乳头状、筛状结构的大腺泡癌,4.7.3 使用Gleason分级时应注意的问题在穿刺活检中一般不诊断Gleason1级和2级的癌，因为1、2级癌多发生于移行带，以免低估肿瘤级别在穿刺
31、活检中即使仅见微小癌灶也应作Gleason评分在Gleason评分中出现第三种组织学类型，该类型是低级别（1-3级）肿瘤则忽略之，如是高级别（4-5极）肿瘤则将其作为次要成分,4.7.3 使用Gleason分级时应注意的问题当穿刺活检中多针有癌，但各针Gleason分级相差较大时，最好算出总评分前列腺癌组织学亚型的Gleason评分指粘液癌、印戒细胞癌、泡沫状癌、假增生型癌、萎缩型癌、导管癌、嗜酸细胞癌和淋巴上皮瘤样癌的评分（印戒细胞癌、淋巴上皮瘤样癌为5级，导管癌为4级，其它为3级）前列腺鳞癌、尿路上皮癌、肉瘤样癌基底细胞癌不作Gleason评分,4.7.3 使用Gleason分级时应注意的
32、问题对激素或放射治疗后的前列腺癌，有明显疗效者不作Gleason评分，以免提高评分；疗效不明显者仍作Gleason评分根据Gleason评分的结果将前列腺癌分成三组 Gleason 2-4分 高分化癌 Gleason 5-7分 中分化癌 Gleason 8-10分 低分化癌,4.8 前列腺癌的组织学亚型,4.8.1 印戒细胞癌绝大多数印戒细胞癌都与经典型腺癌混合，二者间有移行印戒细胞癌免疫表型与经典型腺癌基本一致 PSA、PAS、P504s（+），HCK、P63（-）与印戒细胞癌混合的腺癌多为Gleason4、5级，而印戒细胞癌也为Gleason4、5级，预后差,4.8.1 印戒细胞癌印戒细胞
33、形成机制之一 癌细胞胞浆内空泡形成，将核挤到一边，空泡内无任何物质电镜下空泡内只有少量细胞碎屑，部分区域有微绒毛分化是一种形成中的空泡，提示癌细胞有向单细胞腺体分化倾向印戒细胞形成机制之二 癌细胞胞浆内大量PSA、PAP堆积，使胞浆丰富呈毛玻璃样,4.8.2 粘液腺癌有细胞外粘液湖形成，内漂浮腺样、筛状或条索状癌细胞，类似乳腺粘液腺癌大多数与经典型腺癌混合，至少有25%的粘液腺癌成分才能诊断排除转移性粘液腺癌，做免疫标记前列腺粘液腺癌为Gleason3级,4.8.3 泡沫状腺癌又称为黄色瘤样癌，是一种有假良性细胞学表现的高级别前列腺癌特征为丰富的泡沫状胞浆和轻度细胞学不典型性肿瘤细胞核小而圆，
34、染色深，缺乏明显增大的核仁与组织细胞增生、黄色瘤、尿道球腺鉴别通过组织学特征和免疫标记,4.8.4 假增生型前列腺癌是一种组织学表现类似良性增生的前列腺癌该肿瘤由各种形态的大中腺泡构成，腺泡上皮柱状，核位于基底部，腺腔内可有淀粉样小体大、中腺泡常背靠背，排列紧密，形态不规则，间质少，周边常有浸润,4.8.4 假增生型前列腺癌腺泡可形成复杂的腔内乳头结构，可乳头消失呈腔缘平直，可微囊肿扩张，可拉长腔缘呈波浪状腺泡上皮柱状，胞浆淡染，核居基底，排列有极性，但总能找到明显增大的核仁免疫标记呈前列腺癌表达,4.8.4 假增生型前列腺癌A.腺泡有分支伴腔内乳头形成，致腺泡结构异常复杂，腺体排列紧密B.复
35、杂的乳头状结构，有明显增大核仁C.腺泡呈微囊状扩张，腺体排列紧密，腔缘平直，缺乏乳头（与囊性萎缩易混淆），肿瘤内有经典型小腺泡癌并有移行D.扩张腺泡的分泌上皮呈高柱状，胞浆丰富，腔内有嗜酸性颗粒状分泌物,A,B,C,D,4.8.4假增生型前列腺癌A.腺泡拉长，腔缘呈波浪状，胞浆呈嗜双色性，腔内有强嗜酸性结晶体及嗜酸性颗粒状分泌物B.类似良性增生的肿瘤性大腺泡排列紧密，浸润性生长，腔内乳头结构复杂，有嗜酸性结晶体C.类似良性增生的肿瘤性大腺泡围绕神经D.鸡尾酒双染显示肿瘤性大腺泡在良性腺泡间,A,B,C,D,4.8.4 假增生型前列腺癌A.混合型、乳头型和微囊型前列腺假增生型癌B.鸡尾酒双染显示
36、上皮细胞AMACR阳性（黑色），CK5/6/P63阴性，肿瘤内残留的良性腺泡CK5/6/P63阳性（红色）,A,B,4.8.5 萎缩型癌是指恶性腺泡有类似良性萎缩不全或萎缩后增生的改变，但又保留前列腺癌核的特征、浸润生长方式和免疫标记表型的一种前列腺癌常常与经典型前列腺癌混合存在，为Gleason3级,4.8.5 萎缩型癌A.肿瘤性腺泡胞浆减少，类似萎缩不全，腺腔内有嗜酸性结晶体和颗粒状分泌物及残留的淀粉样小体，浸润生长于良性腺泡间B.腺泡上皮胞核顶端的胞浆明显减少，核两侧相对增多，类似萎缩不全，核和核仁增大C.CK5/6/P56/HCK标记阴性（棕黄色）D.鸡尾酒双染标记AMACR阳性（黑色
37、），CK5/6/P56/HCK阴性（红色）,A,B,C,D,4.8.5 萎缩型癌A.肿瘤内含萎缩性大腺泡，及萎缩性小腺泡，大腺泡内有肾小球样结构和粘液样物质B.萎缩性小腺泡在良性大腺泡间浸润增生，部分腺腔内有淀粉样小体C.萎缩性小腺泡胞浆减少，核和核仁增大,A,B,C,4.8.6 肉瘤样癌或癌肉瘤肉瘤样癌只是一种梭形细胞癌，细胞学改变类似肉瘤，实质是分化极差的癌，免疫标记Vim阳性、部分CK阳性癌肉瘤同时存在癌和肉瘤成分，癌可以是小细胞癌、导管癌、鳞癌，肉瘤是梭形细胞肉瘤，其中可以出现骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤等异源性成分肉瘤样癌可以原发，也可继发,4.8.6 肉瘤样癌
38、或癌肉瘤A.肿瘤细胞呈梭形非腺体结构，弥漫性浸润生长B.鸡尾酒双染标记AMACR阳性，HMCK/P63阴性C.肿瘤细胞呈梭形，单细胞浸润生长,A,B,C,4.8.7 嗜酸细胞癌指细胞大，胞浆中含有大量嗜酸性颗粒，核圆形、卵圆形，染色深，PSA标记阳性的前列腺癌电镜下细胞内有大量线粒体嗜酸细胞癌为Gleason3级,A,B,C,4.8.8 淋巴上皮瘤样癌肿瘤细胞呈合胞体样，不形成腺样结构间质中有大量淋巴细胞浸润前列腺癌的免疫标记阳性,4.9 前列腺非典型性小腺泡增生,4.9.1 定义非典型性小腺泡增生（ASAP）是指在穿刺活检中经常会遇到少量集中分布的不典型小腺泡群，由于种种原因疑似癌又不能确定
39、是癌的病变ASAP不是一个独立的疾病或特定的诊断，也不是癌前病变，而是疑似癌又不能确定是癌的非典型性小腺泡增生病变的总称,4.9.1 定义ASAP也包括由于种种诊断指标的缺陷而不能确诊为癌的一部分小灶性癌ASAP缺乏特异性形态学表现ASAP作为一种病理诊断尚有争议，病理学家对ASAP诊断的一致性只有30%第一次穿刺活检有ASAP的患者，重复穿刺发现癌的比例高于在第一次穿刺活检中有HPIN的患者,4.9.2 ASAP的病理形态特征排列紧密的局灶性增生的小腺泡群，腺体扭曲、排列无序、有组织结构的不典型性小腺泡被覆单层上皮，胞浆几乎透明，免疫标记基底细胞不连续或几乎消失很少有细胞学的不典型性，包括明
40、显增大的核仁小腺腔可出现蓝色粘液、嗜酸性结晶、粉红色颗粒状分泌物,4.9.2 ASAP的病理形态特征A.前列腺间质内见局灶性小腺泡增生，核增大有明显核仁（），伴炎细胞浸润，难以与小灶性癌鉴别B.鸡尾酒双染色抗体标记小腺泡上皮AMACR阳性（黑色），CH5/6/P63个别阳性（红色）C.局灶性小腺泡癌在前列腺间质浸润，腺泡上皮细胞核增大，有明显大核仁D.鸡尾酒双染色抗体标记小腺泡上皮AMACR阳性（黑色），CH5/6/P63阴性（-）,A,B,C,D,4.9.2 ASAP的病理形态特征A.前列腺间质内有3-4个可疑小腺泡增生，核仁增大，有明显核仁B.可疑小腺泡有明显增大的核仁，核仁周围有空晕C.
41、鸡尾酒双染色标记可疑小腺泡上皮AMACR阳性（黑色），CK5/6/P63阴性（本病例其它10条穿刺标本均未见癌）,A,B,C,4.9.3 ASAP与前列腺微小癌的鉴别微小癌是指占活检组织总量的5%以下的小癌灶与微小癌相比差异主要在量的方面，ASAP小腺泡数量更少（平均11个），病灶体积更小（平均0.4mm）核增大、核仁增大明显、核分裂、腺腔内粘液、浸润生长及PIN在微小癌更显著核深染、胞浆减少在ASAP更明显腺腔内嗜酸性颗粒状分泌物、嗜酸性结晶体二者无差异,4.9.3 ASAP与前列腺微小癌的鉴别病理医师对穿刺标本作出前列腺微小癌诊断的三个条件假如在随后的前列腺根治标本中找不到癌，你是否对微小
42、癌的诊断绝对自信其它病理医师是否同意你的诊断仅仅基于本次活检结构，你能否确定前列腺癌的诊断,4.9.3 ASAP与前列腺微小癌的鉴别ASAP是一种异源性病变，有人建议按恶性潜能的程度将其分为三个层面ASAPB-ASAP倾向良性ASAPS-ASAP怀疑是癌，但不能肯定ASAPH-ASAP倾向癌,4.9.4 ASAP的处理原则文献报道前列腺穿刺活检中ASAP的发生率约5%约40%的ASAP在随后的活检复查中被确诊癌对ASAP患者，无论其血清PSA是否升高，3个月内重复穿刺活检,4.10 前列腺癌的预后和病理分期,4.10.1 前列腺穿刺活检标本影响和决定预后的因素,前列腺癌局部浸润A.前列腺纤维-
43、肌性组织和腺外脂肪组织交界（），在脂肪组织内见癌浸润，癌周围纤维间质反应（）B.精囊腺肌层见前列腺癌肌肉,A,B,4.10.1 前列腺穿刺活检标本肿瘤的部位和分布 无论是6、8或11针穿刺都必须各包蜡块，以便明确肿瘤的部位和分布组织学类型前列腺癌有许多组织学亚型或形态学变异，它们没有直接预后意义只是要认识它们后避免误诊为其它病变常采用描述性诊断-前列腺腺癌，部分区域为印戒细胞癌（或泡沫状癌、粘液腺癌、假增生性癌、萎缩性癌）分化而小细胞癌、导管腺癌、肉瘤样癌、鳞癌、基底细胞癌和腺样囊性基底细胞肿瘤要单独诊断，其形态学、生物学行为和治疗都与前列腺腺癌不同,4.10.1 前列腺穿刺活检标本组织学分级
44、：通常采用Gleason评分分级肿瘤量：穿刺活检中肿瘤的量反映肿瘤在前列腺组织内浸润的范围和程度，以及是否为多灶性生长（双侧有癌为多灶性），是重要的预后指标。报告内容和方法见表：,4.10.1 前列腺穿刺活检标本特殊部位癌浸润穿刺活检中发现前列腺外脂肪组织中或精囊腺穿刺组织中有癌浸润，应报告临床，说明癌已超出前列腺范围（T3期癌）穿刺活检组织中见横纹肌组织内有癌浸润，不应报告临床，因前列腺尖部含有横纹肌穿刺活检组织有神经周围浸润，说明有38-93%的可能性癌已超出前列腺范围，应报告临床在穿刺活检组织中有血管淋巴管浸润，应报告临床,4.10.2 前列腺根治标本处理及报告前列腺根治标本病理报告内容
45、,前列腺癌的病理分期（TNM）,前列腺癌的病理分期（TNM）,前列腺原发癌分期（T分期）A.T1a期-临床诊断BPH，术后标本病理发现前列腺癌，癌灶直径1mm，边界清楚，2+24分B.T1b期-临床诊断BPH，术后标本病理发现前列腺癌，肿瘤量超过前列腺组织总量的5%，2+24分C.T1b期-HMCK标记阴性（基底细胞消失）D.T1b期-临床诊断BPH，术后标本病理发现前列腺癌，4+59分，肿瘤起自周围带，累及增生的移行带，鸡尾酒双染色AMACR阳性（黑色），CK5/6/P63阴性,A,B,C,D,前列腺癌的病理分期（TNM）,前列腺癌的病理分期（TNM）,前列腺根治标本的处理方法（1）标本放入
46、10%中性缓冲甲醛也中固定24小时，固定液量超出前列腺体5-10倍，前列腺不能碰到容器侧壁（2）仔细用墨汁浸没整个前列腺表面（3）从基底部切下精囊腺，沿长轴用三明治法取材精囊腺（4）以垂直于直肠表面方向横切下4-5mm厚度的尖部和基底部组织，以4mm的间隔垂直于墨汁标记的表面连续切开，全部包埋,前列腺根治标本的处理方法（5）其余前列腺标本以垂直于直肠表面方向3-5mm厚度连续作横切面（6）采用部分取材方法时，剩余标本要按前列腺解剖部位保存，以备补取材（7）如果所取组织的切片内未见癌灶或肿瘤距外科切缘甚近，应包埋剩余前列腺组织（8）当全部取材并包埋前列腺组织后仍未发现癌，应深切所有蜡块（9）包埋
47、清扫的盆腔淋巴结及所有周围组织,4.11 前列腺癌治疗后的形态学变异及疗效评估,Crook前列腺癌治疗效应分级标准,前列腺癌激素和/或放射治疗后形态学改变,前列腺癌治疗后改变A.肿瘤细胞退变，核肿胀畸形，染色质结构不清，间质慢性炎细胞浸润B.肿瘤腺泡结构破坏消失，核固缩，胞浆空泡变性，间质纤维化C.肿瘤腺泡结构破坏，核固缩，胞浆空泡变性，残存的良性大腺泡基底细胞反应性不典型增生D.标记HMCK，肿瘤区域阴性，残存大良性大腺泡增生基底细胞阳性,A,B,C,D,前列腺癌治疗后改变A.标记AMACR，肿瘤区域强阳性，残存良性大腺泡弱阳性B.肿瘤腺泡结构破坏消失，肿瘤细胞减少呈非腺性结构，核固缩，胞浆
48、空泡变性，间质明显纤维化C.良性腺泡上皮细胞核反应性不典型增生，核肿胀畸形，结构不清，核仁明显增大，基底细胞增生D.癌细胞明显退变，胞浆空泡变性（），良性大腺泡基底细胞增生伴鳞化,A,B,C,D,4.12 特殊类型前列腺癌,4.12.1 导管腺癌组织形态学类似子宫内膜癌，以往认为来源于男性苗勒氏管残余可发生于前列腺尿道、尿道周围前列腺组织、移行带和周围带，与经典型前列腺癌有移行电镜特点和免疫组化表达与经典型前列腺癌相同（如同乳腺的浸润性导管癌和小叶癌）,4.12.1 导管腺癌A型表现为息肉状或菜花状，突出于前列腺尿道的肿块，呈绒毛管状结构B型表现为整个前列腺实质内弥漫性浸润大腺泡腺癌导管腺癌以
49、乳头状或筛状、腺管状结构的大腺泡为主伴有明显的纤维性间质反应,4.12.1导管腺癌癌细胞呈高柱状，单层或复层，核居基底、可重叠，异型性明显，胞浆嗜双色性或透明癌性腺泡周围基底细胞可连续或间断存在与PIN鉴别主要依据其浸润生长特点和细胞明显异型性,4.12.1 导管腺癌A.前列腺导管腺癌A型（经尿道切除标本）-肿瘤呈息肉状，突向尿道前列腺部，组织学表现为乳头状结构，被覆假复层柱状上皮细胞B前列腺导管腺癌B型（切除标本）-呈乳头状结构，被覆假复层柱状上皮细胞，弥漫浸润生长，类似I型子宫内膜癌C.肿瘤呈乳头状结构，被覆假复层柱状上皮细胞，核明显异型性,A,B,C,4.12.1 导管腺癌A.肿瘤腺管粗
50、大，腺上皮呈假复层柱状，核明显异型性B.肿瘤呈筛状结构，核明显异型性C.标记HMCK，基底细胞连续阳性,A,B,C,4.12.2 神经内分泌肿瘤前列腺癌的神经内分泌分化包括：在经典型癌中有局灶性神经内分泌分化；类癌；小细胞癌几乎所有前列腺癌都有少量细胞神经内分泌标记阳性（syn、NSE、cgA）有5-10%的前列腺癌有大片细胞神经内分泌标记阳性,4.12.2神经内分泌肿瘤真正的前列腺类癌很少见，必须具有类癌典型的组织学特征和广泛的神经内分泌标记阳性，并且不表达PSA小细胞癌多发生于年轻人，肿瘤呈弥漫性片巢状结构，中央有大片凝固性坏死，核小深染，核仁不明显，胞浆很少部分小细胞癌神经内分泌标记阳性
