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1、第十六章 抗帕金森病药 Treatment of Parkinsons Disease,帕金森病（Parkinson disease，PD）是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为:震颤（tremor）肌强直（rigidity）运动障碍（bradykinesia）共济失调。,分型：根据病因分为 原发性：即帕金森病；继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（如Mn+,CO，氧化应激等）等引起，均出现类似原发性帕金森病的症状，故又总称为帕金森综合征（Parkinsonism）。,黑质-纹状体多巴胺能神经通路：基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-
2、壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。,胆碱能神经通路：尾核中有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。见图16-1。,病变部位：基底节黑质多巴胺神经原变性，造成黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。,实验证据：提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。,帕金森病的治疗：重新调整两类递质的平衡，药物分为拟多巴胺药和胆碱
3、受体阻断药两类。,第节 拟多巴胺类药 目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质纹状体通路多巴胺能神经的作用。,药物：多巴胺前体药物（左旋多巴）多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特）左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。,左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopa），为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物。,【体内过程】口服在小肠迅速吸收，其吸收速率与胃的内环境有关；食用含芳香族氨基酸较高的食物，可与其竞争转运系统，影响其生物利用度。,外周组织脱羧多，转变为多巴胺。进人脑内仅1左右转变为多巴胺发挥治疗作用。多巴胺不能通过血脑屏障，外周脱羧越多，不良反应越重。,同时合用外周脱羧酶抑制剂，
4、增加进入脑内左旋多巴浓度。生成的多巴胺通过突触前摄取及由MA0和COMT代谢，然后由肾排泄。,【药理作用及应用】治疗帕金森病 轻症及年轻患者疗效好；肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好；,用药23周起效，16个月以上获得最大的疗效，临床的疗效与用量和疗程有关；对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效；,治疗依据：用药后，脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致；黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力；纹状体多巴脱羧酶仍有活性。,临床效果：75%的患者有效；改善运动障碍和肌肉强直明显；精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善；对痴呆症状无效；长期服药有较大的个体差异；帕金森患者
5、生命延长约为20年。,治疗肝昏迷 效果：能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清，但不能改善肝功能，故不能根治。,伪递质学说：蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。,治疗作用：左旋多巴在体内（特别在脑内）转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。,【不良反应】胃肠道反应 心血管反应：轻度体位性低血压，心动过速或心律失常。,不自主异常运动：张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。,出现“开-关现象”（on-off p
6、henomenon），患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）；此时宜适当减少左旋多巴的用量。,精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。,【药物相互作用】维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。,抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。,卡比多巴 又称-甲基多巴肼（-methyldopohydrazine）有两种异构体,其左旋体称卡比多巴（carbidopa）。,是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性；卡比多巴单独应用基本无药理作用；,与左旋多巴合用，既提高左旋
7、多巴的疗效，又减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。,苄丝肼（benserazide）与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。,司来吉兰（selegiline）选择性单胺氧化酶抑制剂；使多巴胺代谢降低，脑内纹状体多巴胺增多；作为帕金森病辅助治疗药。,金刚烷胺（amantadine）具有抗病毒药作用，也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；,起效快而持效短，连用68周后疗效逐渐减弱；与左旋多巴合用有协同作用；,作用机制：促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；抑制多巴胺的再摄取；直接激动多巴胺受体的
8、作用；较弱的抗胆碱作用。,长期用药后，下肢皮肤可见网状青斑，偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。,溴隐亭和培高利特 溴隐亭（bromocriptine）：为多巴胺受体激动剂，对结节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激动作用；,对外周的多巴胺受体和受体也有弱的激动作用；减少催乳素和生长激素的释放，可用于产后停乳和催乳素分泌过多症；,对部分肝昏迷的患者有效；口服易吸收，但吸收不完全，其血浆t1/2为38小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排出；,不良反应与左旋多巴近似，但易引起幻视和幻听，较少引起运动障碍。,培高利特（pergolide）作用与溴隐亭相似，可
9、激动多巴胺受体。T1/21224小时。用途同溴隐亭。,第二节 胆碱受体阻断药 药物有：苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane）丙环定（procyclidine），又称开马君 苄托品（benzatropine）,作用机理：阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。,作用特点：外周抗胆碱作用弱，为阿托品的11012；抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差；对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。,临床适应症：轻症患者效果好；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；,治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效；与左旋多巴合用，可使50患者症状得到进一步改善。,不良反应：同阿托品，但较弱；闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用。,复习题：1.左旋多巴与卡比多巴治疗巴金森病的机制有何不同？两者为何联合用药？2.左旋多巴对何种状态的巴金森病效果好？3.安坦的主要适应症是什么？,
