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1、脂肪肝与代谢综合征,范建高 教授上海交通大学医学院附属新华医院消化内科中华脂肪肝网,全球肝病流行状况的地域差异,Williams R.Hepatology 2006;44:521-526.,1998,美国成人肥胖症流行趋势BRFSS,1990,1998,2006,(*BMI 30,or about 30 lbs.overweight for 54”person),2006,1990,No Data 10%10%14%15%19%20%24%25%29%30%,WWW.who.int/nut/db_bmi.htm,Global Distribution of Underweight and Ov
2、erweight in 2000,%,肥胖和代谢综合征诊断的种族差异,尽管BMI和腰围可准确预测代谢紊乱，但是如果照搬西方标准，那么只有 2%-3%的亚洲成人存在肥胖。与西方人相比，在BMI相同的情况下，有更多的体脂含量且脂肪更易集中于腹部内脏脂肪。WHO西太区肥胖标准以及改良的代谢综合征的工作定义已被亚洲学者广泛应用。尽管如此NAFLD患者中体重和腰围均正常者在亚洲人群中仍较常见。,NAFLD的全球化发展趋势,NAFLD早已成为西方发达国家慢性肝病首要病因，普通成人NAFLD患病率高达20%-40%。随着生活方式的西化，亚洲国家NAFLD增长迅速，发达地区成人NAFLD患病率高达14-15%
3、，并且呈低龄化和大众化趋势。脂肪肝现已成为东西方共同面临的挑战，改革开放的中国拥有大量NAFLD患者。,Asia-Pacific Guidelines on NAFLD.JGH 2007;22:775-777.,中国成人脂肪肝的患病率,全国各地针对特定人群的B超普查提示，脂肪肝患病率波动范围1%40%（中位数10%），可能存在：诊断方法区域差异年龄差异性别差异职业差异饮酒习惯,Fan JG,et al.J Hepatol,2008,中国成人脂肪肝患病率增高,Fan JG,JGH 2007;22:663-8.Wang Z.Postgrad Med J 2007;83:192-5.*unpubli
4、shed,上海宝钢职工脂肪肝流行趋势1995-2002,Fan,et al.JGH 2007;22:663-8.,队列人群NAFL的消长,分析5626例无过量饮酒史的某企业工人相隔两年的健康体检资料。随访结束时脂肪肝患病率显著高于基线时水平(11.7%vs 7.8%)。基线无脂肪肝者5186例，随访中发生脂肪肝319例(6.2%)。基线有脂肪肝者400例，随访中60例脂肪肝消退(13.6%)。基线时有代谢综合征的脂肪肝不易消退，而有代谢综合征者随访中几乎都发生脂肪肝。脂肪肝的消长主要与基线时BMI和TG水平及其改变有关。,范建高,等.待发表资料,基线BMI及其改变与NAFL发生的关系,范建高,
5、等.待发表资料,基线BMI及其改变与NAFL消退的关系,范建高,等.待发表资料,中国普通成人脂肪肝的患病率,Fan,J Hepatol 2005;43:508-14.Zhou,WJG 2007;13:6419-24.Yan,Hepatol Int 2008;2:S86-S87.*重庆医学 2007.,上海市成人脂肪肝的患病率及其病因分布,总体患病率 17%男性 19%女性 15%非酒精性 15%酒精性 0.8%其他 1.2%,Fan JG,et al.J Hepatol 2005;43:508514,非酒精性 88%,酒精性,其他,上海市成人代谢紊乱与脂肪肝的关系,指 标,脂肪肝 n=661(
6、%),对 照 n=2514(%),T-value p-value,Fan JG,et al.J Hepatol 2005;43:508-14,脂肪肝与肥胖的关系比过量饮酒更为密切,Fan JG,et al.J Hepatol 2005;43:508-514.,NAFLD的基本概念,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。疾病谱与酒精性肝病相似，包括单纯性脂肪肝（NAFL）、脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。明确诊断时通常需除外过量饮酒和其他明确可导致脂肪肝的损肝因素。,非酒精性脂肪性肝病-临床病理综合征-,SteatosisSteatohepatitis(NASH)Fibros
7、isCirrhosis,肝硬化,脂肪肝,脂肪性肝炎,纤维化,HCC,细胞因子（TNF-),NAFLD的发病机制,微循环障碍,肝硬化,NASH,NASH+fibrosis,NASH+nodules,Bland cirrhosis,大泡性脂肪变,单纯性脂肪肝,NAFLD是否进展性肝病?,HCC,肝衰,移植肝复,单纯性脂肪肝与肝硬化Dam-larsen S,et al.Scand J Gastroenterol 2005;40:460-7,方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访20年和13年。结果：NAFL组仅1例(0.6%)发生肝硬化，AFL组54例
8、（22%）发生肝硬化。结论：与AFL不同，NAFL为相对良性肝病，很少发生肝硬化。,Lancet 1999;353;15:1634,预测NASH和进展性纤维化的判断模型,指标 BARD BARG BAAI HAIR Auguio模式BMI+-+年龄+-+-+AST/ALT+-+ALT-+-白蛋白-+血小板-+糖尿病+-HbAIC-+-+IR指数-+-TG-+-高血压-+-Day,2006,香港华人慢性肝病的病因谱,Fung KT,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:659-64.,Etiology of fatty liver in Shangh
9、ai liver clinic,Fan JG,et al.Shanghai Med J,1998;21:68-70.,M/F:147/118,mean 49 yrs NAFLD 207/others 58,Clinical features of NAFLD,Fan JG,et al.Shanghai Med J,1998;21:68-70,Hong Kong Chinese with NAFLD124,Diabetes 60,Undiagnosed Diabetes 64,OGTT,Undiagnosed DM in NAFLD,146 healthy controls,Wong VWS e
10、t al.,Aliment Pharmacol Ther 2006,Normal(38%),DM(23%),IGT(39%),OGTT 64,Wong VWS et al.,Aliment Pharmacol Ther 2006,Clinical-pathological feature of NAFLD in Chinese,N=41,Zheng RD,et al.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2006;14:449-52.,NASH肝纤维化的进展速度,NAFLD患者中绝大多数为NAFL，NASH可能仅占10%-30%。Matteoni 等发现，73例NASH患
11、者10年肝硬化的发生率15-25%。Fassio 等对106例NASH动态肝活检显示，其肝纤维化进展速度为0.06单位/年。约为CHC的一半、比PBC还要慢。,影响NAFLD寿命的因素Matteoni Ca,et al.Gastroenterology 1999;116:1413-19,方法：132例肝活检证实的NAFLD平均随访8年，98例再次肝活检。结果：随访中48例死亡，其中恶性肿瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心脏病2例，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。结论：NASH患者肝病死亡显著增加，但单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组总体死亡率并无显著差异。,
12、伴肝酶增高的NAFLD患者 生存与死因分析,方法：以1988-93年瑞典Linkoping 212例肝酶持续升高者中的129例NAFLD为研究对象，同一地区性别年龄配对的44745例成人作对照，随访15 年。结果：NAFLD组生存率显著低于对照组（78%vs 84%,P=0.006）。结果：NAFLD组有16例死于心血管疾病而对照组为2994例（12.7%vs 6.7%,P0.05）。结果：NAFLD组肝病死亡亦有增加（1.6%vs 0.2%），主要见于NASH患者。,Ekstedt,et al.J Hepatol,2006;44(suppl 2):S40,影响NAFLD寿命的因素Adams
13、LA,et al.Gastroenterology 2005;129:113-21,方法：420例社区确诊的NAFLD平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。如将入选时肝硬化患者剔除则仅2例死于肝病。整组病例死亡率随血糖增高而显著增加。,影响NAFLD预后的因素,成人17-33%NAFLD 10-30%N
14、ASH 15-25%肝硬化30-40%肝病死亡。与其他肝病患者，NAFLD肝病进展慢，肝硬化、肝癌和肝衰发生率低，很少需肝移植（2-8%）。NAFLD患者的死因主要为代谢综合征相关肿瘤、糖尿病和动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病死亡主要见于脂肪性肝硬化患者。影响NAFLD患者远期寿命的主要因素为糖尿病以及是否合并其他损肝因素和肝硬化。,肥胖症,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 1%,纤维化,50%,15%30%,30%40%,Patrick L.Altern Med Rev,2002,7:276-291 Fan JG,et al.JGH,2007;22:794-800.,50%,10%
15、-40%,NAFLD的临床特征,代谢综合征,T2DM,心脑血管事件肝外恶性肿瘤,不同体重的661例脂肪肝患者代谢综合征相关组分的检出率,A:Central obesity B:IFG C:Low HDL-C D:Hypertriglyceridemia E:Hypertension,NAFLD患者随访6年代谢紊乱的发病率,Fan JG,et al.JGH 2007;22:1086-91.,NAFLD与代谢综合征关系密切,NAFLD是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。即使是体重和血糖均正常的个体，NAFLD与胰岛素抵抗和代谢紊乱亦密切相关。NAFLD与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血
16、纤溶改变以及颈动脉和冠状动脉硬化独立相关。ALT水平与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变及颈动脉硬化独立相关。,Targher,Farrell,Fan,2008,NAFLD：2型糖尿病和动脉硬化早期信号,来自澳大利亚的11年的随访资料：NAFLD是糖尿病和代谢综合征的发病的独立预测因素。Am J Gatrenterol 2009;104:861-7.来自Korea的随访5年和资料：ALT水平增高预示心血管疾病和糖尿病死亡增加。Atherosclerosis,Epub ahead of print.来自美国随访20年的结果：ALT高限预示代谢综合征、糖尿病和心血管疾病增高。Gas
17、troenterology,2008;135:1935-44.,NAFLD的临床意义,NAFLD的危害不仅限于肝脏。B超所诊断的脂肪肝比BMI（总体肥胖）和腰围（腹型肥胖）更能准确反映危险因素聚集。肝脂肪变诱发肝脏IR，后者可早于外周IR并可加剧外周IR。肝脏一旦有脂肪沉积就“获得”了内脏脂肪组织的功能。脂肪组织的炎症和脂毒性与肝脏脂肪含量的相关性独立于BMI所反映的总体肥胖。脂肪肝时肝内的炎症和氧应激以及脂肪因子改变可能是全身氧应激和炎症反应的大本营。,Fan JG,et al.J Gastroenterol Hepatol 2007;22:794-800,动脉硬化,肝外恶性肿瘤,脂肪异位的
18、肝脏-内脏脂肪组织的”延伸”,治疗目标,鉴于NAFLD的主要死因为心脑血管疾病和糖尿病，而肝病残疾和死亡仅见于NASH并发肝硬化患者。为此，首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。,NAFLD的诊疗对策,对于超重和代谢紊乱患者，常规检查肝功能和B超，明确有无NAFLD。对于NAFLD患者，全面检查并动脉监测代谢综合征相关指标。治疗措施兼顾改善IR、保肝/抗炎/抗纤维化，以及防治糖尿病和动脉硬化。疗效评估不能仅关注肝脏，BMI、腰围、血脂、血糖、血压的达标更为重要。,中国非
19、酒精性脂肪性肝病诊疗指南。肝脏 2006;11:68-70.Asia-Pacific Guidelines on NAFLD.J Gastroenterol Hepatol 2007;22:775-77.,NAFLD的治疗对策,改变生活方式是治疗NAFLD及其基础疾病的一线措施和最为重要的方法。如果临床需要可常规使用相关药物，有效控制体重、血脂、血糖、血压、血粘度。保肝药物用于防治NASH以及药物性肝损害，旨在阻止肝病进展。优先考虑易善复等能够兼顾防治血脂紊乱和动脉硬化的药物。,中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南。肝脏 2006;11:68-70.Asia-Pacific Guideines on NAFLD.J Gastroenterol Hepatol 2007;22:775-77.,谢谢！,联系:上海交通大学医学院附属新华医院 消化内科 200092E-mail:,欢迎登录中华脂肪肝网,
