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1、第五章 药物代谢,第一节 概 述,一、定义 代谢又称生物转化(biotransformation),药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。代谢产物通常极性,二、代谢的临床意义代谢使药物失活，如普鲁卡因水解成无效物代谢使药物活性，如氯丙嗪去甲氯丙嗪代谢使药物活性，如非拉西丁对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分代谢产生毒性代谢物，如异烟肼乙酰肼,第二节 药物代谢酶和代谢部位,一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 药物代谢酶 非微粒体酶系,(一)微粒体药物代谢酶系存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细
2、胞等)的内质网的亲脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制 RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O,(二)非微粒体酶系存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。,二、药物代谢的部位,代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。常见的药物代谢酶系：混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶,三、首过效应与肝提取率,药物在肝中减
3、少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：01 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位：ml/min或L/h。Q：肝血流量,第三节 药物代谢反应的类型,药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 代谢脂溶性药物 生成极性基团第二相反应 即结合反应 极性基团体内内源性物质 结合物,一、氧化,药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2-CH2-RAr-H
4、 Ar-OH R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=OR RR-CH2-OH RCHO RCOOH,二、还原,三、水解,四、结合反应,1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应,2、硫酸结合 形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。3、甘氨酸结合 羧酸甘氨酸 结合物4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性,第四节 影响药物代谢的因素,一、给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局 部器官和组织的血流量有关。其中“首过效应”是导致药物体内代谢差异 的主要原因。例：普萘洛尔,二、
5、给药剂量和剂型对药物代谢的影响,1、剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应,口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度,2、剂型对代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物的尿中排泄量,三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响,原因：体内的酶及药物受体具有立体选择 性，导致不同异构体显示明显的代 谢差异。例：美芬妥英 S 型 R型 CNS消除t 1/2:2.13 h 76 h 血中比例：75%25%,四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响,酶抑制剂(inh
6、ibitor)：使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。注意：重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用。,(一)酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：药物的毒副作用可能增加。,(二)酶诱导作用例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。,五、生理因素对药物代谢的影响,(一)年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20
7、%40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。,(二)性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。其他动物代谢活性的性别差异报道很少。,(三)种族和个体差异例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移 酶的活性存在差异,(四)饮食1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性2、金属元素的影响 钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少3、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出,第五节 药物代谢和制剂设计,一、前体药物类制剂的设计前体药物 活性成分 产生疗效例：FT-207(喃氟啶，脂溶性)5-FU FD1(双喃氟啶，脂溶性),代谢,二、药物代谢的饱和现象和制剂设计,原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂 技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加 药物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片,左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数(n=6)*p 0.05,三、药酶抑制剂与制剂设计,例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂脱羧酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼,四、药物代谢和剂型改革,有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。例：硝酸甘油,舌下片,软膏剂、贴片,
