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1、治疗药物监测与给药方案,治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring,TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用以评价疗效或确定给药方案，使给药方案个体化。,一、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药人体对药物反应存在着相当大的个体差异，显然，不同的患者对剂量的需要求是不同的。氢氯噻嗪相差450倍。个体差异。药物剂型，给药途径及生物利用度；疾病状况；合并用药引起的药物相互作用。,（二）药物过量中毒的诊断 测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。如扑热息
2、痛、普鲁卡因酰胺、苯妥英钠。,（三）判断病人的依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。,二、血药物浓度与药效的关系 1.因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。,2.血液循环是药物的体内过程的枢纽。,3.作用强度与血药浓度关系对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。,不同种、属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。如小鼠、家兔和大鼠用环己巴比妥催眠剂量相差4-7倍，而清醒时的血药浓度均在60g
3、/ml左右。苯妥英钠有效血药浓度：在10-20 g/ml抗癫痫；20-30g/ml时，出现眼球震颤；30-40g/ml时，出现运动失调；超过40g/ml可出现精神异常。,地高辛的血浓度在1-2ng/ml时出现强心作用，当其血药浓度在3ng/ml时可出现中毒症状。,三、治疗药物监测的指征 无需进行血药浓度：.当药物本身具有快速而简便的效应指标时。如血压、利尿药，口服抗凝血药或降血糖药等。2.对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物。,需进行治疗药物监测：、治疗指数低的药物治疗指数低的药物，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶
4、呤等。,、具有非线性动力学特征的药物 这类药物在治疗量时消除达饱和限速，剂量稍有增加，其血药浓度可超比例的增加，半衰期，易发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。,、治疗作用与毒性反应难以区分有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。一人 另一人血药浓度 2.9ng/ml 0.7ng/ml,、肝肾心功能不全肝功能不全或衰竭病人，消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少；肾功能不全或衰竭的病人，排泄减少；心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。,、合并用药 合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变。,五、血药
5、浓度的测定问题 1.血药浓度测定方法的建立和验证（1）特异性 特异性即专一性，是指所建立的方法必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的分析。（2）线性范围和标准曲线 线性（linearity）是指所测定物质与反应的相关性。,（3）精密度 精密度（precision）又称为重复性（producibility），测得的结果应能够重复。测定方法的精密度用日内、日间相对标准差（RSD）表示。（4）准确度 是指测得的生物样品的浓度与真实浓度的符合程度。偏差一般应小于15%。,（5）灵敏度 用最低检测浓度或定量限表示。多数药物的有效血浓度在g/ml或ng/m
6、l水平。（6）样品稳定性 对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下进行稳定性考查。（7）方法学质控 在测定血浆或其它生的样品中药物浓度时应进行质量控制。,2.采血时间与方法（1）多次给药时应在达稳态浓度时采血，一般需4-5t1/2，以便考查与设定的安全有效血药浓度的符合程度。（2）用于设计给药方案时应按方法不同的要求，在设定的时间采血。当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血。,（3）应考虑对峰、谷血药浓度的测定。一般原则是，对于t1/2短的药物最好知道峰谷浓度。对于t1/2长的药物最好知道谷浓度，以考证血药浓度是否在有效浓度之下。（4）应准确记录病人给药时间及采血时间，以便对测得结果进行分析与
7、解释。血样应避免溶血。采血管,3.血药浓度测定 血药浓度测定大致有三种方法，即光谱学方法,免疫学方法与色谱学方法。,（1）光谱学方法灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。A分光光度法；检测限度可达101g,方法简便，但容易受到干扰，灵敏性不够，适用范围不大 B荧光光度法：检测限度可达101102 g,适用范围广，但容易受到干扰。,（2）免疫学方法 免疫分析法，用于血药浓度的测定的方法可直接检测血清中的原药而不必从血样中分离，操作简单，灵敏度及特异性高，用标本少，快速。,目前常用的免疫学方法有荧光偏振免疫分析法（FP1A），酶多种免疫分析法（EMIT），酶联免疫吸收分析法（
8、Elisa），荧光免疫分析法（FIA）及放射免疫法（RIA）等以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。,免疫学方法的测定原理是利用特异性很高的抗原抗体竞争结合反应。Ag Ab Ag-Ab Ag Ag-Ab,（3）色谱法 色谱法包括气相色谱法（Gc）和高效液相色谱法（HPLC)A气相色谱法；凡是药物受热稳定而又有一定蒸汽压的都可用些法分离分析检测限度可达102g,B高效液相色谱法；分离度及灵敏度与气相色谱法相同，适宜于血药浓度的测定，灵敏度可提高到pg级 HPLC法几乎可以测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，而且还能测定代谢物。又加上价格相对便宜，所以在治疗药物监测中有很大作用。在新药试验和药代中主要是应用HPLC法。但该法测定反馈速度较慢，而且操作相对复杂。,（4）同位素示踪法 多用于动物（5）生物测定法 抗菌药物,思考题 血药浓度测定有何意义？需监测药物有哪些?,
