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1、第八章杂环类药物的分析,第一节 吡啶类药物分析,一、基本结构与主要化学性质1.结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,2.性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与 羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放 出NH(C2H5)2,用于鉴别或凯氏定N 直接蒸馏测定。,（一）开环反应：适用于a,a未取代，b,为烷基或羧基取代的。,1.戊烯二醛反应（kning反应）,二、鉴别试验,2.2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）,(二).
2、酰肼基团的反应,常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1.还原反应：,2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色max=380nm,(四)分解产物的反应 与酸碱共热，以降解产物鉴别,用红色石蕊试纸检查-变蓝,(三)形成沉淀反应 吡啶环与重金属盐类-金属配合物的沉淀尼可刹米+CuSO4+NH4SCN 草绿色配合物,二乙胺,三.有关物质检查(一)异烟肼中游离肼的检查 1.薄层色谱法-（对-二甲氨基苯甲醛+肼-成腙-显黄色）2.比浊法-加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊(二)尼可刹米中有关杂质检查-HLC(三)硝苯地平中有关物质检查-HPLC,第二节 喹啉类药物一.
3、基本结构与化学性质 化学性质:1.碱性-脂环氮碱性强 2.旋光性 3.荧光特性-稀硫酸溶液中显蓝色荧光,硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,二.鉴别反应(一)绿奎宁反应-水溶液+溴+氨试液-显绿色(二)光谱特征-紫外，荧光，红外(三)无机酸盐-硫酸奎宁的硫酸根-特征反应三.特殊杂质检查(一)硫酸奎宁中杂质检查 1.酸度 2.三氯甲烷-乙醇中不溶物质 3.其他金鸡纳碱-HLC(二)氧氟沙星中特殊杂质反应-HPLC,第三节 托烷类药物一.基本结构与化学性质,莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱,化学性质 1.水解性-酯基 2.碱性-叔胺氮原子 3.旋光性,二.鉴别试验(一
4、)托烷生物碱一般鉴别试验(二)氧化反应(三)沉淀反应(四)硫酸盐与溴化物反应三.氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 1.酸度-强酸弱碱盐 2.易氧化物（杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色）3.其它生物碱-加氨试液不得发生浑浊,第三节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,不同点：R，R取代基不同,二、鉴别 1、特征的紫外吸收：具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。2.显色反应：（1）（2）（可用于比色测
5、定）,氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2,三.特殊杂质检查 吩噻嗪类药物-有关物质检查-HLC 主成份自身对照法控制限量,第五节 苯并二氮杂卓类药物,一.结构分析,氯氮卓（1955年合成）,地西泮（1959年合成）,共同点：（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；,（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。,二、鉴别(一)化学鉴别 1.沉淀反应-
6、有生物碱性质可与生物碱沉淀剂（碘化铋）作用 2.芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应)3.硫酸荧光反应：本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。4.分解产物的反应-有机氯化物-氧瓶燃烧-氯化氢-Cl-(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱(三)薄层色谱法,三.有关物质检查(一)氯氮卓中有关物质的检验 1.HLC 2.HPLC(二)三唑仑中有关物质检查 GC,第六节 含量测定 一、非水碱量法 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,1测定方法 供试品：适量 溶剂
7、：HAc，一般用量1030ml 滴定剂：0.1mol/L HClO4 指示剂：结晶紫 做空白试验,2讨论 适用范围Kb10-8 有机碱盐。,Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10-12 选醋酐作溶剂,HA不同，对滴定反应的影响也不同。HAc中酸强度不相同 HClO4HBrHClH2SO4HNO3其它弱酸,有机弱碱的盐的滴定,置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.,a.氢卤酸盐的测定,氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。,排除方法：,加入过量的HgAc2/gHAc溶液,b.硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测
8、定为例）直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。,两个N原子喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱喹核N，属于脂环族N，碱性较强,在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即,在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢离子，即,奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：,滴定反应如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,用HClO4直接滴定硫酸阿托品,硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：,反应的摩尔比是11,c.硝酸盐的测定 HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。d.磷
9、酸盐及有机酸盐的测定 磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定,终点指示方法 最常用的指示剂是-结晶紫,紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。,二、氧化还原滴定法-铈量法原理：适当pH下，用硫酸铈氧化吩噻嗪进 行测定开始时，吩噻嗪失去一个电子 游离基（红色）等电点吩噻嗪失去2个电子 无色，终点：红色无色条件：在硫酸性下,优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。,三 比色法(一)、酸性染料比色法,1原理 在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子
10、成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。,碱性药物,酸性条件,酸性染料,有色离子对,溴麝香草酚蓝(BTB)brom thymol bluepH 6.07.6（黄蓝）,2常用酸性染料,磺酞类指示剂,溴甲酚绿(BCG)brom cresol greenpH 3.65.2（黄蓝）,溴酚蓝(BPB)bromophenol bluepH 3.84.6（黄紫）,3主要条件最主要条件是水相的pH。要求：能使有机碱全
11、部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。,pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HIn,pH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B,水相pH的选择方法：理论计算。实验求得。用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值。,(二)钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。,讨论：（1）钯离子试剂：
12、PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐.用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶 解度小,样品量大时,产生沉淀.十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度 大,吸收强度增大（约2倍）.（2）本法优点：氧化产物不干扰。,四、UV法：(1)直接分光光度法：(2)萃取后分光光度法-消除其他成分的干扰(3)二阶导数分光光度法：(4)萃取-双波长分光光度法：,直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪百分吸光系数910优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中注意问题：避光、防止氧化。,萃取-双波长分光光度法：-用于校正样品中氧化产物对测定影响 氯丙嗪的最大吸收波长为254nm,其氧化产物在此波长也有吸收,同时在277nm处氧化产物也有吸收,且其吸收度与在254nm处吸收度相等,而氯丙嗪在此波长处无吸收.A=A254-A277,五.气相色谱法六.高效液相色谱法,
