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1、第二军医大学附属长海医院风湿免疫科,赵 东 宝,从一个病例谈痛风诊治进展,内容,病例介绍痛风诊断进展和困惑痛风治疗进展和误区,病例介绍,Smith，男，60岁，肥胖（BMI=33 kg/m2）反复关节炎发作4年，累及两侧大拇趾、右足、两侧膝关节，每年发作3-4次，从未行关节穿刺抽吸术。现跛行进入诊所，主诉右侧大拇趾和右足从夜间开始剧痛，将他痛醒。体格检查：低热（100.3F），BP 150/95mmHg，右足和第一跖趾关节（MPT-1）红、肿、热、痛。肘关节鹰嘴滑囊看起来有肿块（可能是痛风石）。心、肺、腹正常。肾小球滤过率(GFR)45 mL/min，血尿酸（SUa）9.7 mg/dL。其余实
2、验室指标在正常值范围。高血压病史10年，正在用噻嗪类利尿剂治疗，高脂血症正在用阿托伐他汀钙治疗。,怀疑痛风性关节炎，但怎么确定？,1985年HOLMES诊断标准,符合下列一条即可：1)滑囊液白细胞有吞噬尿酸盐结晶征象。2)关节腔积液或结节活检有大量尿酸盐结晶。3)反复发作的急性关节炎和无症状间隙期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者。,诊断金标准但不实用,最常用，但易误、漏诊,金标准的困惑,不行关节抽吸术，诊断痛风非常普遍医生不想去穿刺有热、痛的关节（尤其MPT-1）病人不同意抽吸有炎症的关节偏振光显微镜检查需较强的技术正如我们的病例，Smith 先生没有行关节穿刺抽吸术，但多次诊断为痛风，是
3、否可行？在这种尴尬情况下，寻找痛风典型特征非常重要,1977年ACR急性痛风分类标准,一次以上的急性关节炎发作；一天内炎症得到最大发展；单关节炎发作；观察到关节表面皮肤发红；第一跖趾关节的疼痛或肿胀；包括第一跖趾关节的单侧性发作；包括跗骨间关节的单侧性发作；可疑痛风石；高尿酸血症；X线显示单个关节不对称肿胀；X线显示皮质下无侵蚀性病变的囊肿；关节炎症发作时关节液微生物培养阴性。,12条临床、实验室和X线表现6条,各种表现对痛风诊断的相关性,血尿酸升高对痛风诊断价值有限,尿酸水平正常不能排除急性痛风尽管急性发作期间病人尿酸池增加，仍有一半的急性痛风病人血尿酸水平是正常的。痛风发作时，血清尿酸可以
4、增高，也可以下降，甚至低于尿酸饱和水平（6.8 mg/dL）。相反，单独血尿酸升高不能作为诊断痛风的唯一标准大多数高尿酸血症病人永远不会有痛风发作。,“三联征”也有一定的误、漏诊,三联征（炎症性关节炎，血尿酸升高和对秋水仙碱有特效）临床诊断痛风。在一项9108名风湿病门诊病人研究中，155(1.7%)病人被诊断痛风，164(1.8%)病人被误诊为痛风（包括PsA，假性痛风，非特异关节痛）。痛风不仅与感染性关节炎表现相似，而且可共存，易漏诊滑膜液革兰染色和培养非常关键持续发热其他部位感染后的急性关节炎滑膜炎恶化,2006年EULAR痛风诊断建议,Smith 先生被发现有细胞内单钠尿酸盐结晶，应该
5、怎么治疗？,非药物措施,避免应用利尿剂减少饮酒（尤其是啤酒）减肥限制碳水化合物增加蛋白质摄入应用不饱和脂肪冷敷可辅助治疗急性发作休息,降低胰岛素抵抗增加肾尿酸排泄,痛风需要3种治疗方案,终止急性发作非甾体抗炎药物（NSAIDs）秋水仙碱全身和关节内皮质激素 降尿酸治疗降低升高的总尿酸池降尿酸治疗期间预防急性发作,终止急性发作,关键问题是尽快治疗，足量药物和适当疗程对没有并发症的病人，NSAIDs是首选治疗NSAIDs+秋水仙碱联合治疗，或NSAIDs治疗被50%-64%的风湿科医生使用最常见的联合治疗是NSAIDs+关节内或口服皮质激素联合，和NSAIDs+口服秋水仙碱联合,摒弃旧的秋水仙碱使
6、用方法,1-2h用1次秋水仙碱，直到疗效满意出现严重胃肠道副作用最大剂量达5-7mg,摒弃原因,大多数患者在疼痛缓解不到一半,出现严重腹泻伴轻度恶心和呕吐,Semin Arthritis Rheum,2008,38,411419,秋水仙碱新的使用方法1,FDA批准初始一次剂量1.2 mg+1小时后单次附加剂量0.6mg（总量1.8mg）。大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h)相同,耐受性与安慰剂相似血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似,24小时内的峰值为6mg/ml,Arthritis Rheum,2008,58(Suppl.),S879Arthritis Rheum,
7、2009,60:S414,秋水仙碱新的使用方法2,EULAR推荐0.5mg，每日3次12 h后症状开始减轻，48h时疗效与NSAIDs相似第1天可与NSAIDs合用,Semin Arthritis Rheum,2008,38,411419,NSAIDs,随机对照研究显示NSAIDs药物之间无差异成功治疗最重要取决于尽快开始NSAIDs治疗而不是选择何种NSAID对于我们的病人，Smith先生，因为他有高血压和肾功能衰竭（慢性肾脏疾病3期）我们有些不情愿使用NSAIDs,皮质激素,NSAIDs或秋水仙碱相对或绝对禁忌症，如Smith先生皮质激素可以口服、静脉、肌肉注射、关节内应用因Smith先生
8、右足背痛风像化学性蜂窝织炎右侧MPT-1注射皮质激素治疗可能是不够的全身应用皮质激素将是治疗这个病人的最佳选择泼尼松30mg，给予1到3天，然后1到2周内减量 短期全身应用激素，没有报道严重不良反应,应该怎样长期地治疗病人？,2007年EULAR关于痛风治疗共识,最佳疗法为药物和非药物治疗的联合患者教育和改变生活方式（如饮食、酒精的摄入）重视并存病和发病相关的危险因素（如高脂血症、高血压、高血糖症）一线药物为秋水仙碱和/或NSAIDs口服；NSAIDs是易于接受的选择秋水仙碱可致不良反应，可使用小剂量（0.5mg，每日3次）关节穿刺和注射长效类固醇的疗法对痛风急性发作安全而有效对复发、关节病、
9、痛风石或有影像学改变的患者使用降尿酸药物降尿酸治疗的目标为控制血尿酸水平在其饱和点以下（360mol/L）别嘌呤醇起始剂量宜低（如100mg/d），可每2-4周增加100mg苯溴马隆可用于有轻到中度肾功能不全的痛风患者有些药物可预防痛风急性发作，如秋水仙碱（0.5-1mg/d）和/或NSAIDs痛风发作时尽可能终止利尿剂的使用；对于高血压和高脂血症患者来说，应分别考虑应用氯沙坦和非诺贝特,降尿酸治疗(ULT)目标,终止急性发作不等于痛风治愈降低升高的总尿酸池才是目标“目标治疗（treat-to-target strategy）”长期目标：血尿酸6mg/dl减少痛风发作消除关节内结晶缩小痛风石临
10、时目标：血尿酸 4 mg/dl痛风石溶解,降尿酸治疗(ULT)时机,痛风发作(2次/年)慢性持续性痛风关节炎痛风石影像学改变尿酸过度生成痛风性尿结石痛风伴充血心衰或3期慢性肾病,以往 3次/年,EULAR推荐,其他建议,降尿酸治疗原则,不应在急性发作期开始（但如果以前已经用药，应该继续）应于急性痛风发作消退大约2到4周后开始急性发作期间无需停止降尿酸治疗（事实上停药是错误的，这是一个普遍的错误观念）降尿酸治疗应该是终生的，间歇治疗或停止治疗会导致反复发作,降尿酸治疗期间预防急性发作,开始降尿酸治疗时，即开始服用预防药物口服低剂量秋水仙碱（0.6mg/日）或NSAIDs预防药物在血清尿酸6mg/
11、dl以后应该继续应用数月（秋水仙碱约6月，或NSAIDs6周）,降尿酸治疗增加新药和新途径,抑制尿酸合成促进尿酸排泄,过去途径,尿酸分解：尿酸酶(聚乙二醇尿酸酶),增加途径,非布索坦(Febuxostat),增加药物,(2009-2 FDA批准上市),(FDA还未批准上市),Nature Reviews Rheumatology,2010,6:30-38.,尿酸重吸收 尿酸分泌,促尿酸排 泄药,次黄嘌呤,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷酸,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸氧化酶,近曲小管,包曼氏囊,远曲小管,集合管,亨利氏襻,尿酸排出体外,别嘌醇 非布索坦,别嘌醇 非布索坦,尿囊素,别嘌醇,
12、最常用，日剂量为100-800mg/天，标准剂量是300mg/d 肾功能不全病人有效，但需要降低剂量 基于肌酐清除率制定别嘌醇剂量未被证实有效 主要缺点是高尿酸血症控制不佳在美国95%的剂量300 mg/d，不到一半血尿酸达到6mg/dl目标对肾衰病人毒性增加的担忧，导致在适当降尿酸和严重不良事件之间摇摆不定对严重副作用的担心，例如嗜酸性粒细胞增多性药疹、全身症状和Storens-Johnson综合症,Febuxostat（非布索坦）,新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，最近被FDA批准 主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄对轻中度CKD（GFR 30-90 mL/min/1.73 m2)（2期和3期）不
13、需调整剂量。对严重CKD（4期和5期），还没有研究 对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值,促进尿酸排泄药物,肾功能正常丙磺舒 0.25 bid 0.5 tid苯磺唑酮 50mg bid100mg tid苯溴马隆 25100 mg qd肾功能轻中度下降（CKD 2期和3期）苯溴马隆 2550 mg qd,促尿酸分解药,拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶美国用于肿瘤溶解综合征中的高尿酸血症法国、意大利用于急性尿酸性肾病副作用：过敏反应、溶血等,本例合并肾功能不全，如何治疗？（1）,患者应该服用febuxosyat，40mg/d痛风合并肾衰较为常见，此时别嘌醇有蓄积毒性降低别嘌醇剂量又不能很好控制血尿酸在这种情形
14、下，医生不愿用别嘌醇；或应用别嘌醇，但不能达到血尿酸6mg/dl监控血尿酸，以确保达到 6mg/dl目标水平如果血尿酸6mg/dl，febuxosyat应加至80mg/d血尿酸达标后，应每6到12个月监控一次,本例合并肾功能不全，如何治疗？（2）,患者也可服用苯溴马隆，50mg/d痛风合并肾衰较为常见，此时别嘌醇有蓄积毒性降低别嘌醇剂量又不能很好控制血尿酸在这种情形下，医生不愿用别嘌醇；或应用别嘌醇，但不能达到血尿酸6mg/dl监控血尿酸，以确保达到 6mg/dl目标水平如果血尿酸6mg/dl，可加用别嘌醇100mg,2/日血尿酸达标后，应每6到12个月监控一次,伴随病治疗,Smith有肥胖、高血压和高脂血症，提示有代谢综合征(MetS)。高血压腹型肥胖胰岛素抵抗甘油三酯及低密度脂蛋白增高高密度脂蛋白降低,氯沙坦,非诺贝特,减 肥,小 结,痛风需正确诊断，其金标准为关节或痛风石抽吸临床诊断易误、漏诊，血尿酸在急性期诊断价值有限治疗包括三部分：终止急性发作，降尿酸和预防发作终止急性发作关键：尽快开始治疗，足剂量和适当疗程降尿酸治疗目标值为血尿酸6mg/dl，可消除关节内结晶，缩小痛风石，预防复发 开始降尿酸治疗时，即开始低剂量秋水仙碱或NSAIDs 预防应处理肥胖、高血压、高血脂、肾功能不全等常见伴随病,谢谢,
