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1、重症肝炎的诊治进展 汕头大学医学院第二附属医院 tuyu,第一节：定义和分类定义：病情严重，预后不良的病毒性肝炎称为重型（重症）肝炎 2000年全国传染病与寄生虫学术会议制定的病毒性肝炎防治方案中将病毒性肝炎分为：（一）急性肝炎 1.急性黄疸型肝炎 2.急性无黄疸型肝炎,（二）慢性肝炎 1.轻度慢性肝炎 2.中度慢性肝炎 3.重度慢性肝炎（三）重型肝炎 1.急性重型肝炎 2.亚急性重型肝炎 3.慢性重型肝炎（四）淤胆型肝炎,国外文献无“重型肝炎”之名词，只有“暴发型（fulminant heptitis)一词（英美）相当与国内急性重型（部分学者认为包括亚急性重型肝炎）。后来法国学者提出亚暴发型
2、肝衰竭（subfulminant liver failave):起病（黄疸出现）后2W3W内发生肝衰竭。,意义：二者发病机理不同，而且临床表现也有所不同，如暴发型肝衰竭肝性脑病、脑水肿多见。而亚暴发型肝炎时，腹水多见，目前多认为相当于国内亚急重症肝炎。“慢加急”（acute on chionic）慢性酒精肝病基础之上发生暴发或亚暴发型肝炎，相当于国内慢性重症肝炎。国外重肝以酒精肝、中毒肝、药物肝等多见，国内以病毒感染性肝炎为主。,第二节：病原学 国家“85”重症肝炎治疗研究协作组统计166例重型肝炎。其病原学调查结果是：HAV：4.82 HBV：63.25 HCV：2.41 HEV：1.81
3、HBV+HCV：4.8,说明乙型肝炎病毒感染是我国目前重型肝炎的主要病原。另外，重庆三军大报告35例重症肝炎中12例（34.28）血清抗体(+)（丁肝抗体）说明西南地区存在丁肝传染比较严重情况。1.HAV：RNA V 消化道传染，88年上海大流31万例，死亡10余例，且并发其它病毒感染，老弱多见。,2.HBV：DNA.V.长（负）链(L)短（正）链(s)L链有四个开放码区（S.C.P.X）C区分前C与C基因：前C区含有起始密码子。当前C区发生突变时，在1896位的核苷酸鸟嘌呤被腺嘌呤说取代，结果TGG密码子被TAG终止密码子说取代，这时HBV仍存感染性，因为仍可表达HBcAg而不表达HBcAg
4、。前C区突变的HBV毒将可引起重症肝炎（临床上HBV“小三阳”，HBV DNA 阳性）,3.HCV：慢性化比HBV高，易变异，反复ALT升高，虽引起重肝较HBV少，但与HBV重叠感染，肝炎发生率高。4.HDV：缺陷病毒必须靠HBsAg才能复制。表达抗原 肝损、重发生率与地区HDV感染有关，高感染率重肝发生高（如重庆西南地区）。同时感染（coinfection)重叠感染（superinfection)三重感染重肝发生高，HBV+HCV+HDV.,5.HEV：消化道传播，发病与HAV相似，妊妇与老年人重肝发生率高。内毒素出血性坏死（shwartzman)6.HGV：致病性未明，有认为“旁观者”（经
5、常与HBV/HCV同时检到）与暴发性肝衰竭关系尚无一致看法。国外有人对19例暴发性肝病人中单独HGV感染和合并HGV感染者比较分析发现：单独HCV感染慢性进展；合并感染肝衰竭晚期，认为HGV可能影响HCV累发性肝炎的临床过程。但也有相反的意见的报告。,第三节、诊断标准和及早诊断要点一.诊断标准(一)病理诊断(1)急性重型肝炎：肝细胞呈大块性坏死(坏死面积肝实质的2/3)或亚大块性坏死,或大灶性坏死伴肝细胞重度水肿.,(2)亚急性重型肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块性坏死(坏死面积50%),小叶周边出现团块状肝细胞再生,小胆管增生,异常与增生的肝细胞移行,重度淤胆.尤其是小叶周边增生的小胆管及小叶间
6、胆管较为明显。(3)慢性重型肝炎：在慢性肝病(慢性肝炎/肝硬化)的病重背景上,出现大块性(全小叶性)/亚大块新鲜的肝实质坏死.,(二).临床诊断(1)急性重型肝炎：急性黄疸型肝炎,起病10天内迅速出现度以上的肝昏迷、黄疸症迅速加深、肝脏迅速缩小、有出血倾向,中毒性鼓肠、腹水增多、肝臭、肝肾综合征等表现,可诊断为急性重型肝炎。(2)亚急性重型肝炎：病程10天以上出现上述表现者,可诊断为亚急性重型肝炎。肝性脑病出现在后期,腹水多见。病程较长(数月),易发展成肝炎后肝硬化。,(3)慢性重型肝炎：亦称慢性肝炎亚急性肝坏死。在慢性活动性肝炎或肝硬化基础上出现重型肝炎表现,可诊断为慢性重型肝炎.,二.早期
7、诊断要点 1.症状方面提示重型肝炎的要点(1).黄疸特点 a.黄疸程度较深 迅速升高 170umol/l,几天内黄疸成倍加深。b.黄疸持续时间长 普通肝炎黄疸上升、维持、下降(各1w)，如出现黄疸2-3w仍不下降，应考虑重肝可能。c.黄疸出现后其它病情无好转趋势,(2).持续低热 黄疸出现后仍低热内毒素/肝细胞坏。(3).全身情况极差 食欲，乏力，心烦，坐卧不安。(4)恶心 呃逆 严重肝损不能将来自肠道的内毒素处理灭活内毒素血症刺激膈N/迷走N呃逆。,(5)明显腹胀 内毒素中毒性肠麻痹。(6)出血倾向 皮肤、牙龈、鼻血、消化道。(7)腹水迅速出现 多见于亚急性/慢重(白蛋白半衰期14天)(8)
8、性格改变 睡眠节律倒错(9)语言重复与行为怪僻(10)意识障碍 肝昏迷.,2.体征方面提示重肝的要点(1)肝脏进行性缩小，触诊、叩诊、B超 急重明显，亚急重不明显 注意腹胀气可使肝浊音界消失(2)肝臭 腹胀排出肝脏不能清除的“硫醇”，挥发性气体。(3)扑翼样震颤“死亡招手”注意与甲亢震颤鉴别。(4)心率过快 100次/分，与内毒素有关。,(5)血压下降 内毒素心肌收缩/血管紧张力(6)肌张力增加(脑水肿)(7)锥体征(+)巴氏征(+)奥氏征(+)肝昏迷(8)踝阵挛(+)(9)计算能力(10)定向能力障碍必须强调对上述体征定期进行调查以便及时发现,早期作出重肝的诊断。,3.实验室调查方面提示重肝
9、的要点(1)凝血酶原时间明显延长(PT)，KPTT肝脏合成大多数凝血因子包括、。肝细胞严重损害凝血因子凝血障碍 DIC(2)胆碱酯酶明显减低 胆碱酯酶也由肝脏合成,(3)胆-酶分离 肝细胞衰竭 转氨酶消耗 ALT TBI(4)白细胞计算增高及各类多核白细胞比例增高.(WBC.N)肝损不能将肠道形成的细菌/其代谢产物(内毒素)在肝脏进行灭活.(5)血氨测定：肝硬化与肝坏死有差别.,(6)血尿素氮测定：尿素的合成是在肝脏内进行(鸟氨酸循环)损害尿素(7)AST/ALT比例的动态观察.ALT主要存在细胞浆内，AST存在线粒体内.正常AST/ALT为0.6.肝细胞严重损害肝细胞溶解，AST从线粒体内释
10、出 AST/ALT1,(8)血清胆固醇测定 胆固醇，反映肝脏脂肪代谢方面严重障碍不能合成胆固醇.(9)氨基酸(AA)测定：支/芳比例倒置 1(正常为33.5)(10)其它 IgG，病情活动预后严重 蛋白电泳：1.2.球肝脏合成蛋白缺陷 白蛋白重肝合成蛋白 T3.T4 代谢功能,临床医师诊断处理要走在疾病的前面，从上述的方面资料入手，在将要发展而尚未完全发展成重肝时，即进行有效的治疗，这样才能事半功倍，降低重肝死亡率。,第四节：治疗一.一般治疗：严格隔离消毒，防止交叉感染，饮食疗法(清淡流质，低/无蛋白)注意水电解质酸碱平衡和热量供给(注意低血糖)绝对卧床体息！二.抗病毒疗法1.干扰素 国内：运
11、德素 赛诺金 国外：干扰灵 罗扰素 目前不主要应用 理由：,2.贺普丁(拉米夫啶)抑制HBVDNA逆转录酶的活性及抑制其共价闭合环CCC DNA 合成 HBV DNA 专家共识未提及，但南方医院骆抗先为代表认为拉米夫啶可使HBV复制迅速受到抑制，使肝细胞膜上靶抗原减少，并使新生的肝细胞免受HBV感染，从而免受细胞毒性T细胞的攻击，认为是治疗重肝的“救命药”.,中华传染病杂志报道：40例服药组死亡率明显低于 对照组.三 免疫调控疗法 急重不用，亚急重未定，慢重应用。慢性乙型重肝发病机理免疫调节功能紊乱有关。故治疗必须强调调节免疫功能药物的应用。胸腺肽 20 mg 200 mg/d 日达仙 1.6
12、mg qd(价格昂贵)丙种球蛋白,四 肝性脑病的防治 发生机理 1.血氨中毒 2.支/芳氨基酸比例失调 3.假性神经递质(羟苯乙醇胺)4.其它诱因：低钾、消化道出血、高蛋白、感染、放腹水等1.清除和抑制肠道有毒物质的产生和吸收.(1).口服抗菌素：灭滴灵+新霉素(2).乳果糠，口服 灌肠,2.脱氨药物的应用(1)乙酰谷氨酰胺:0.5-1g/drip qd(2)精氨酸：精氨酸可以促进鸟氨酸循环，氨在合成尿素的循环中将被清除，但在严重肝功能衰竭时，常缺乏鸟氨酸基甲酰转换酶和精氨酸酶，不能发挥脱氨作用，药效果差，但精氨酸为酸性药物对肝昏迷碱中毒有一定的治疗作用。,(3)门冬氨酸钾镁：门冬氨酸钾镁在体
13、内可分解成门冬氨酸及钾镁两种离子，门冬氨酸可启动三羟酸循环使肝细胞唯持正常功能，门冬氨酸与氨结合形成门冬酰胺，对氨有解毒作用。另外，钾镁两种离子对治疗肝昏迷有益。,3.肝病用复方氨基酸 支链氨基酸6合氨基酸：亮、异亮、缬、门冬、鸟、谷氨酸.作用：恢复.支/芳比例 门冬氨酸启动三羟酸循环肝细胞维持正常功能 门冬氨酸与氨结合门冬酰胺对氨有解毒作用;鸟氨酸或精氨酸可加速鸟氨酸循环既有利于肝细胞功能的维护，也有利于脱氨作用。,4.左旋多巴：可作为多巴胺前体转化为多巴胺代替假性N递质(羟苯乙醇胺)肝昏迷病人意识转清，但左旋多巴对肝脏有一定的损害，使黄疸加深，肝功能损害加重，故目前少用。五、出血的防治 1
14、.新鲜血浆、2.PPSB、3.络赛克/雷尼替丁“络赛克+善得定治静脉曲张大出血”4.善得定、5.VitK1等 注意大便OB监测,六、感染的防治 1.医发性腹膜炎：抗菌素应用 丙球 提高免疫力 2.呼吸道、胆道、泌尿系统及肠道感染：抗感染、培养+药敏 3.二重感染处理：大扶康,七、腹水的治疗 1.腹水发生机制：肾皮质缺血肾素醛固酮、肝脏灭活醛固酮及抗利尿激素能力 水钠潴留低蛋白血症、门脉高压。2.治疗：利尿、白蛋白、抗感染、降低门脉压（心得安、胃复安）,八、胰高糖素胰岛素疗法（“G-I 疗法”）胰高糖素1mg+正规胰岛素810u+10GS 500ml iv drip qd 作用：促进肝细胞迅速再
15、生，促进肝细胞膜CAMP，激活CAMP酶促进肝细胞DNA合成。副作用：呕吐、恶心,九、促肝细胞生长素 H.G.F.制作：乳猪肝细胞一冻干粉 160200mg/d 作用：促肝，代替,十、前列腺素E（PGE1）中华传染病杂志 周霞秋.85攻关项目，疗效与HGF接近。100mgX12d200umgX1530d 作用：稳定细胞膜和溶酶体膜，还可增加肝血流量，抑制细胞因子的释放，抑制活性氧的产生和免疫抑制作用，促进肝细胞再生。,十一、胎肝悬液 理论基础：国外先用在“再障”疗效：明显降低死亡率 制备：设备、无菌、新鲜（活细胞计数）机理：支持、释放因子、非特免疫增强，播种。胎龄：3 6m孕妇，HBV-M(-
16、)、肝功 正常、水囊引产,十二、人工肝支持系统（A L S S）第一代：物理型人工肝（血液灌洗、血液透析/滤过）主要用于解毒，尤其吸附胆红素。第二代：中间型人工肝 介于生物与物理型之间，包括血浆的置换，交换输血及整体洗涤，以血浆置换最多见，可除去与血浆蛋白结合的大分子物质（如内毒素）及中小分子物质，补充白蛋白调理素及凝血因子等各种生物活性物质。,第三代：生物型人工肝（A L S S）肝细胞悬液、培养肝细胞等生物合成材料结合，具有肝账特异性解毒，参与三大物质代谢、生物转化、清除毒性物质、能分泌具有促肝细胞生成活性物质等。第四代：混合型生物人工肝 解毒型人工肝+生物型,十三、肝移植 国外开展较早，病因不同，疗效不一样。乙型重肝，免疫抑制，复发、试用抗米夫定，提高疗效。丙肝(重型)：主要手段 3040（5年生存率）,预后：尽管积极治重肝，但目前重肝死亡率仍较高，达70以上，过去是85，亚急性重肝如果抢救及时，成功率较高。死亡率与患者年龄，治疗是否及时，有无并发症等有关。,上海周霞秋等“85”攻关组应用综合疗法加用HGF和PGE1对照和比较分别是：（死亡率）对照组：67.57 HGF组：38.75 PGE1组：37.5 如何使重型肝炎病死率下降，仍需要我们继续努力。,谢 谢,
