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1、药物基本研制流程,立题,上游研究,中试工艺研究,连续三批产品自检、送检,临床前研究,资料整理、报批,、期临床试验,试生产,期临床,正式生产,期临床,论证,论证,论证,1、调研（1）市场分析（2）技术分析（3）条件保障 2、召开立题论证会 3、配置研究队伍,二、立题,转基因与制药,杨花榆荚无才思，惟解漫天作雪飞柳絮纷飞杨树、柳树被加入带鱼、海豹的基因-诱导基因变异，树叶散发寄生虫讨厌的味道-毛毛虫少了，飞絮不会增加呼吸道疾病了生态失衡-毛虫少了-鸟雀、青蛙、蟾蜍少了-食叶型蜗牛泛滥成灾,一 转基因食品风暴,1 转基因太多，红绿灯指路大豆磷脂、大豆蛋白、玉米淀粉食品原料和添加剂奶粉、饮料、油盐酱醋
2、都有可能需要标示红绿灯的食品有：食用油、糖果和巧克力、冲调饮品、婴儿食品和奶粉、膨化食品及方便面、雪糕、饼干、啤酒、饮料（包括奶制饮料）、调味品,一 转基因食品风暴,2 著名品牌争相脱红挂绿可口可乐、多美滋、康师傅、旺旺、伊利绿灯雀巢、和路雪、百威强硬态度有所转变,一 转基因食品风暴,3 转基因食品 安全无定论转基因技术初衷是在农作物中加入抗虫害、除草剂等，发展到现在20年，对人体健康还未定论。动物实验发现对小白鼠的某些器官造成了损害以转基因玉米花粉为食的北美大斑碟的死亡率达到44%。转基因油菜（加拿大）一发不可收1996年来没有发现对人体有害的案例,一 转基因食品风暴,3 转基因食品 安全无
3、定论专家建议：多了解一些，比如原有营养成分可能被改变，转入新基因后的食品是否有毒性转入新基因后生成的新蛋白质有可能引起过敏等。,一 转基因食品风暴,4 卡夫食品的转基因风暴乐之饼干欧洲中国双重标准，引起风暴2000.9月生产的脆皮玉米饼中发现有Starlink的玉米转基因成分，被证明会引起过敏。卡夫公司损失达到1000万美元。2002年美国、加拿大、澳大利亚等又发现该公司产品有转基因成分，发生示威游行,遗传带给人的十大困扰,1 酗酒：有酒瘾的父亲下一代有酒瘾的概率比没有的高2-3倍，是多基因共同作用结果，性别上传男情况大于传女。2 乳腺癌：特殊基因BRCA1和BRCA2基因会导致。3 色盲：全
4、世界2亿每年仍400万色盲儿童诞生。红绿色盲，男大于女，因为负责形成红绿感受器的基因位于X染色体,遗传带给人的十大困扰,4 暴力倾向：MAOA基因缺陷造成，会影响其大脑发育，但基因异常的儿童只有接受了不良教育才会有暴力倾向。5 肥胖：美国8000万，费用990亿美圆/年。基因占80%作用。远古时期帮助我们祖先渡过饥饿的基因今天起了反作用。6 心脏病：父亲55岁前，母亲65岁前，子女发生概率男性2.6倍/正常人，女性2.3倍/正常人，先天性心脏病遗传概率非常大，1%/正常人。,遗传带给人的十大困扰,7 生育双胞胎：也是一种遗传缺陷，越是高等动物一次生育次数越少。8 痤疮：25-40岁女性中发生4
5、1%，具体遗传模式不清，如果父母患有丘疹，子女极有可能有该病。9 乳糖不耐：病人体内缺少小肠细胞分泌的乳糖酶。10 秃顶：雄性激素受体基因异变，该基因来自于遗传自母亲的X染色体。也许父亲遗传基因也有关，但还没有被证实。,什么是转基因动物？,外源DNA导入（包括同一物种的DNA)动物的基因组而产生了可以遗传的改变：外源DNA片段至少整合到一条染色体的一个位点上；外源DNA的插入使基因组中任何一个基因的结构发生改变外源DNA的插入使染色体发生重排；导入可以持久存在的遗传实体。,为什么要研究和应用转基因动物,动物体内细胞以有序的三维结构组成各种动物组织，由动物输送血液来维持它们需要的营养，同时还和周
6、围其他类型细胞接触，接受旁分泌的刺激。-离体环境条件不允许有些基因转入动物细胞系中，与把它们转入转基因动物中的行为有很大差别。可以研究很多复杂的生物学过程-发育、分化、脑的功能、行为学和免疫反应等,转基因方法,1 显微注射 构建外源基因表达载体并生产用于注射的DNA 溶液准备供注射用的胚胎并制定显现原核的技术方案实施显微注射并将注射后的胚胎进行相应的技术处理，然后移植到受体母畜中。对出生的幼畜进行基因整合和表达的检测，对筛选出的动物进行繁殖传代，建立转基因的家系和群体。,转基因方法,2 体细胞克隆生产转基因动物获得和培养体细胞，在细胞中实现基因整合甚至表达用转基因细胞作为核供体，使用去核卵母细
7、胞作为细胞质受体，通过克隆过程生产重构胚胎。重构胚胎进行融合、激活和培养等技术发育将发育的胚胎移植到同期化的受体动物中发育成幼崽。,转基因方法,其它转基因方法反转录病毒载体：反转录病毒是一种广泛感染动物和人类的RNA病毒，当它的基因组RNA侵入动物细胞后，就被转录成DNA。利用反转录病毒载体转染胚胎精子介导：只有彻底去除精清残留物的精子才能结合DNA分子，该物质可能是一种糖蛋白。,动物乳腺生物反应器,优点：1.乳腺生物反应器生产目标产品的产量高-一头优质乳牛在305天的产奶期内可以生产牛奶10 000 kg，在高峰期每天可以产出牛奶100 kg，山羊也可2000kg/年。2.产品质量好：有能力
8、按照遗传信息来合成任何一种蛋白质，而且具备一整套机制对翻译的产品进行天然的后加工。3.成本低：用凝血因子治疗贫血的费用可以养20头产凝血因子的牛。4 提取产品比较简单。简单的工业层析技术。,例 羊奶妈挤出人乳养分,1 母乳营养转入羊奶2 克隆带来动物药厂,动物种类的选择,主要是奶牛、奶羊、奶山羊、猪和兔生产畜群的建立所需要的时间（月）动物 G0 G1 G2 G3 10kg 100kg牛 9 32 55 78 32 78绵羊 5 18 31 44 57 70山羊 5 18 31 44 44 70猪 4 15 26 37 26 37兔 1 7 14 20 34,动物种类的选择,2 可供选择的技术：
9、体内培养系统：体内受精，把受精卵取出来后进行DNA 注射，然后送回体内去发育。没有屠宰场且卵巢来源可靠，牛不考虑主要是经济原因体外培养：从屠宰场获得废弃卵巢，抽取未成熟卵子，体外培养成熟，受精注射DNA并培养后移植到体内。,动物种类的选择,3 动物饲养管理费用与生产品种有关：医用蛋白质、营养蛋白质、工业用蛋白质。例生产100 kg产品，需要5头牛，20000只兔子，由于牛的使用年限可以10年以上，兔子只有两年。4 其他考虑因素：动物疾病、习惯、气候,目标产品的选择,血液蛋白质第二代医用蛋白质（抗体、疫苗、组织修复物、营养药乳白蛋白、胆盐刺激性脂酶，乳铁蛋白、溶菌酶等）基因工程牛奶与人奶相似其他工业蛋白质最高水平20g/L。兽医产品。,
