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1、院内血糖管理 从美国ACP谈起,理论实践结合,山东省千佛山医院 陈少华,什么是ACP指南,美国医师学会（ACP）美国医师协会经常发表指导性的临床实践指南 用于规范统一临床诊疗ACP指南是为临床医生及住院的成年患者所 制定。这些推荐应用ACP指南等级系统，通过对已发表的临床研究数据进行系统的回顾分析而得出。,美国医师学会（ACP）发表了对住院患者采用强化胰岛素治疗进行血糖控制的临床实践指南，旨在总结对于合并或未合并糖尿病的住院患者，强化胰岛素治疗实现不同血糖控制目标，与患者健康转归的相关性。该指南发表于2011年内科医学年鉴（Ann Intern Med）杂志。,指南推荐依据主要来自Medlin
2、e和医学文献数据库中发表的相关文献，源于相关研究、综述、述评及专家综述和文献列表中的文章，或登录ClinicalTrial.gov网查阅的尚未公布的研究。关注的主要转归为短期死亡率和低血糖发生率。指南基于ACP临床实践指南评分系统对证据和推荐进行分级。,美国ACP院内血糖管理推荐标准,推荐1:无论是否合并糖尿病，对于非外科/内科ICU患者，ACP均不推荐，强化胰岛素疗法严格控制血糖（推荐等级：强烈；证据级别：中级）。推荐2:无论是否合并糖尿病，对于外科重症监护病房 SICU和内科重症监护病房 MICU患者，ACP均不推荐，强化胰岛素治疗使血糖正常化（推荐等级：强烈，证据级别：高级）.推荐3:若
3、SICU或MICU患者采用胰岛素治疗，ACP推荐，其目标血糖为7.811.1（140200 mg/dl）（推荐等级：弱，证据级别：中级）。,ACP认为,无论是糖尿病还是非糖尿病患者，入院时血糖升高的情况十分常见。估计在40%左右。血糖控制不佳与患者的致残率、致死率以及花费增 加均密切相关。高血糖与免疫功能下降、心血管 事件增加、血栓形成、感染加重、伤口不愈等问 题密切关联。对住院患者进行严格的血糖控制于 医护人员而言是强化劳动，在IIT(intensive insulin therapy)实施过程中突显 出建立院内多学科团队进行协作的必要性。,院内高血糖理论再认识,已知糖尿病,新诊断糖尿病,院
4、内相关高血糖,已知糖尿病：住院前已被诊断为糖尿病并接受降糖治疗新诊断糖尿病：住院期间血糖升高符合糖尿病诊断标准并在出院后进一步确诊院内相关高血糖：住院期间血糖升高但在出院后恢复正常,院内血糖升高分类以(ADA分类为据),Dungan KM,et al.Lancet 2009;373:17981807ADA 2010,住院患者中糖尿病患者的比例高,住院患者中，38%的患者FBG 7.0mmol/L或随机血糖11.1mmol/L3其中，67%已知糖尿病病史，33%未诊为糖尿病,Boord JB,et al.Journal of Hospital Medicine 2009;4(1):3544广东省
5、糖尿病防治中心.中华医学杂志 2006.86(12):815-818Umpierrez GE,et al.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978982,冠心病患者常合并高血糖,Bartnik M,et al.Eur Heart J 2004;25:188090 2.Hu DY,et al.Eur Heart J 2006;27:25739,高血压住院患者2/3以上伴发糖代谢异常,Chen YX,et al.Journal of Human Hypertension 2008;22:346351,血糖水平和住院结局有关,高血糖是多种疾病的危险因素危重患者死亡率心肌
6、梗死中风手术并发症（感染，伤口愈合延迟）,高血糖增加重症患者的院内死亡率,Falciglia M,et al.Crit Care Med 2009;37(12):30013009,ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)患者入院血糖水平与预后不良呈正相关,不同入院血糖水平的STEMI患者（n=7446）30天病死率,杨艳敏等.中华医学杂志 2009;89(18):12301233,*,*,与血糖4.55.5mmol/L相比，*P0.05P=0.01P0.01,高血压住院患者合并糖尿病时心血管事件发生率显著增高,*复合心血管事件：心血管死亡、非心血管死亡、心肌梗死、冠脉介入治疗、冠脉旁路移植术,L
7、ee MG,et al.Korean Circ J 2009;39:243250,合并高血糖时患者住院时间显著延长,Donner TW,et al.Med Clin N Am 2008;92:407425,住院患者住院时间（天）,*,*P0.01,高血糖导致不良结果的可能机理,高血糖与不良结果之间的联系:可能的机理,American Diabetes Association.From Clement S,et al.Diabetes Care.2004;27:553591.,免疫功能失调,感染疾病传播,反应 O2 类,氧自由基多,次级中间物,转移因子,应激代谢反应,应激激素和肽,血糖,胰岛素,
8、FFA,酮症,乳酸,细胞损伤/凋亡炎症组织损害组织改变/伤口修复酸毒症梗死形成/缺血性梗死,住院时间延长残疾死亡,院内血糖的控制现状,美国住院患者血糖控制状况,Boord JB,et al.Journal of Hospital Medicine 2009;4(1):3544,美国24个州、37家医院、1718例院内血糖控制情况,国内数家医院院内糖尿病的控制资料,血糖控制不佳（HbA1c=6.5%）的比例,胰岛素(n=223),胰岛素+OAD(n=59),OAD(n=140),生活方式(n=27),#,*,#*,#*,#与胰岛素组相比，P0.01*与胰岛素+OAD相比，P0.01与OAD组相比
9、，P0.01,Yan B,et al.Chin Med J 2008;121(8):677681,无干预(n=44),院内血糖控制面临的困难对52名住院医生的问卷调查,调查对象来自：内科44%普外科25%家庭医学科17%其他（如泌尿科、神经科）14%,Cook CB,et al.Endocr Pract 2007;13(2):117125,心脏ICU病房中血糖控制的障碍：最常见：Therapeutic reluctance（忽视住院患者血糖控制）其次：Titration of medication（治疗不充分），害怕发生低血糖及胰岛素使用经验不足是常见原因,问卷调查表明院内血糖管理的障碍因素中
10、最常见的5个依次为:1.对最佳胰岛素类型或治疗方案的认知不足(63%),2.患者病程长短的不可预测性(44%)，3.低血糖风险(42%)，4.不明确如何调整胰岛素剂量(40%),5.患者饮食和进餐时间的不可预测性(40%)。,实践:院内血糖管理对策,目标,比利时Leuven研究1,评价危重患者强化胰岛素治疗的意义,重症手术患者的强化胰岛素治疗,前瞻性、随机和对照研究常规组：血糖215mg/dL（11.9mmol/L），采用胰岛素治疗强化组：血糖110mg/dL（6.1mmol/L），采用胰岛素治疗并且血糖维持在80110mg/dL（）研究对象：之间，外科监护病房的1548例病人设计：人数 血糖
11、控制目标 强化治疗组 765 80110mgdl（）常规治疗组 783 180200mgdl（10-11.1mmol/L）,van den Berghe G,et al.N Engl J Med.2001;345:13591367,危重手术患者强化胰岛素治疗：发病率和死亡率均明显改善,强化治疗达到80110mg/dL的血糖范围，减少死亡率(-34%)、败血症(-46%)、透析(-41%)、输血(-50%)和多元神经疾病(-44%),van den Berghe G,et al.N Engl J Med.2001;345:13591367,强化治疗减少ICU患者的住院天数,需要在ICU住院2周以
12、上的患者减少39,van den Berghe G,et al.N Engl J Med.2001;345:13591367,强化治疗增加ICU及住院患者的生存率,转出ICU患者生存率,住院患者生存率,van den Berghe G,et al.N Engl J Med.2001;345:13591367,Leuven-1研究结论,强化胰岛素治疗将血糖维持在不超过110 mgdl(6.1mmol/l)的水平显著降低外科监护病房中死亡率减少住院死亡率减少并发症发生率减少ICU患者住院天数,van den Berghe G,et al.N Engl J Med.2001;345:13591367
13、,危重病人强化胰岛素治疗的RCT数据(200随机病例),Moghissi ES,et al.Diabetes Care.2009;32(6):11191131,NICE-SUGAR研究：有不同的发现,NICE-SUGAR研究：强化控糖组90天死亡率增加,生存率,随机后时间（天）,强化血糖控制组,传统血糖控制组,P=0.03,NICE-SUGAR Study Investigators.N Engl J Med.2009;360:12831297,NICE-SUGAR研究：强化控糖组低血糖发生率明显增加,NICE-SUGAR Study Investigators.N Engl J Med.20
14、09;360:12831297,两组患者的ICU住院天数、总的住院天数及住院期间 的死亡率等均无统计学差异，强化治疗组患者90 d死亡率反而高于常规治疗组(27.5%vs 24.9%,P=0.02)。,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004;1:135143,强化治疗带来低血糖发生率增加,VADT研究：低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰
15、竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,数据来源：ADA2008年会,NICE-SUGAR研究基线和控制目标不一样,纳入来自42家医院的 6104名ICU患者(37%外科ICU，63%内科ICU)。所有患者在入院时随机接受常规胰岛素治疗(血糖10.0mmol/L时开始接受持续静脉输注胰岛素,血糖控制目标为8.0-10.0 mmol/L)，或强化治疗(血糖6.0 mmol/L时开始接受持续 静脉输注胰岛素，血糖控制目标为4.5-6.0 mmol/L)。,高血糖，而非低血糖是住院患者目前面临的问题,Cook CB,et al.J Hosp Me
16、d.2007;2:203211Cook CB,et al.J of Diabetes Science and Technology 2008;2(6):925-931,AACE/ADA 2009年共识：不可忽视危重病人和非ICU病人的血糖控制,在对多种情况的住院病人进行的大量研究基础上，对高血糖不加以控制很明显与不良预后有关尽管在较大数量的接受强化胰岛素治疗（BG目标为80110mg/dl4.46.1mmol/L）的患者中观察到严重低血糖事件，但这种风险很可能通过放宽控制目标、改进和标准化治疗方案和医生的谨慎执行而降至最低较之未控制的高血糖，对病人预后主要的有益作用或许源于比80110mg/d
17、l更高的强化降糖目标,Moghissi ES,et al.Diabetes Care.2009;32(6):11191131,AACE/ADA2009年院内血糖控制目标,危重患者：7.8-10mmol/L非危重患者：餐前7.8mmol/L随机10mmol/L,Moghissi ES,et al.Diabetes Care.2009;32(6):11191131,控制院内高血糖临床推荐,静脉胰岛素治疗为危重患者的首选皮下胰岛素治疗为非危重患者的首选大部分患者不适合使用口服降糖药,Moghissi ES,et al.Diabetes Care.2009;32(6):11191131,糖尿病合并妊娠
18、血糖控制目标（ADA2010）,住院高血糖的胰岛素治疗,由于进食状况和其他治疗情况不断变化，住院患者的降糖治疗方案需要更为灵活生理性胰岛素治疗方案是更好的选择,Wesorick D,et al.J Hosp Med.2008;3(Suppl 5):17-28,正常胰岛素分泌与血糖的关系,餐时+基础胰岛素进行胰岛素强化治疗最生理的胰岛素治疗方案,Best practice 3(16):475492,餐时胰岛素可以以任意比例与基础胰岛素联合，为患者提供更生理的个体化治疗,基础-餐时胰岛素强化治疗：减少血糖波动，更有助预防慢性并发症,基础餐时胰岛素强化治疗：更好的控制HbA1c，减少HbA1c波动餐
19、时胰岛素可与基础胰岛素以任意比例配合应用，更好减少日内血糖波动速效胰岛素类似物模拟胰岛素早时相分泌，更好的减少日内血糖波动,Mayfield JA.American Family Physician 2004;70(3):399-500,常用的人胰岛素有不足,短效胰岛素：餐后早期高血糖餐前低血糖注射时间不方便中效胰岛素：基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰导致低血糖生物学利用度变异大,胰岛素及其类似物作用时间,basal insulin analogue,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物更好控制餐后血糖提供更方便灵活的给药时间减少低血糖超长效胰岛素类似物:提供平稳的基础胰岛素水平减少低血糖预混
20、胰岛素类似物:保留了速效胰岛素类似物的特点，同时提供基础胰岛素分泌,(2010中国2型糖尿病防治指南)胰岛素强化,门冬胰岛素模拟餐时胰岛素分泌模式,0,10,20,30,40,50,60,70,06:00,09:00,12:00,15:00,18:00,21:00,24:00,03:00,06；00,胰岛素(mU/l),生理性胰岛素分泌 皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐,J.Brange,et al.Advanced Drug Delivery Reviews 1999;35:307-335,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,速效胰岛素类似物在餐时/餐后给药的优势使得能够更好的根据患者的进食
21、量调整胰岛素剂量，更好的避免低血糖的发生,门冬胰岛素和人胰岛素强化治疗内科危重症高血糖患者比较,186例内科危重症患者，胰岛素强化治疗7天，血糖控制目标：,黄武,刘幼硕等.中华糖尿病杂志.2009;1:341-5.,时间(h),0,0,6,12,18,24,0.5,1.5,2.5,1.0,2.0,Klein et al.Diab Obes Metab 2007;9:2909Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,地特胰岛素药效学作用曲线平稳，作用时间24小时,地特胰岛素,甘精胰岛素,0.4 U/kg,0.3 IU/kg,NPH胰岛素,2型糖尿病,葡萄糖输注率(m
22、g/kg/min),黄武,刘幼硕等.中华糖尿病杂志.2009;1:341-5.,类似物更好控制血糖，低血糖更少,黄武,刘幼硕等.中华糖尿病杂志.2009;1:341-5.,门冬胰岛素+地特胰岛素 VS 人胰岛素+NPH,研究方法：随机、开放、平行研究按1:1比例随机接受门冬胰岛素+地特胰岛素和NPH胰岛素+人胰岛素治疗比较两种治疗方案的有效性和耐受性。,595位1型糖尿病患者（2084岁）,门冬胰岛素+地特胰岛素组,人胰岛素+NPH胰岛素组,治疗18周,Hermansen et al.Diabetologia.2004;47:622-629,门冬胰岛素+地特胰岛素,常规人胰岛素+NPH,P0.
23、001,Hermansen et al.Diabetologia 2004;47:622-629,地特胰岛素配合门冬胰岛素更平稳的血糖谱,地特胰岛素配合门冬胰岛素更好改善HbA1c水平,门冬胰岛素+地特胰岛素,NPH+常规人胰岛素,n=595,Hermansen K,et al.Diabetologia.2004;47:622-629,18周时两组平均HbA1c相差0.23%,联合应用降低低血糖发生风险,Hermansen et al.Diabetologia.2004;47:622-629,低血糖次数患者年,0,20,40,60,全部低血糖事件,夜间低血糖事件,门冬胰岛素+地特胰岛素,人胰岛
24、素+NPH,风险降低55%*,*P=0.036*P0.001,1型糖尿病患者n=595,37.1,48.2,4.0,9.2,风险降低21%*,门冬胰岛素+地特胰岛素,NPH+常规人胰岛素,地特胰岛素配合门冬胰岛素：显著降低全部及夜间低血糖风险,Hermansen K,et al.Diabetologia.2004;47:622-629,1型糖尿病患者n=595，t=18周,基础-餐时胰岛素方案：更精细模拟生理，有效且安全,特殊情况下胰岛素的应用初诊糖尿病患者的高血糖围手术期感染,胰岛素类似物联合应用是个较好的治疗选择,门冬胰岛素：全天总量的20%,早餐前*,地特胰岛素配合门冬胰岛素治疗方案，如
25、何起始及调整剂量？,未应用过胰岛素治疗：0.5U/kg/天正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变,门冬胰岛素：全天总量的20%,午餐前*,门冬胰岛素：全天总量的20%,晚餐前*,地特胰岛素：全天总量的40%,睡前*,*如需要可餐后立即使用,潘长玉主译.Joslin糖尿病学.北京:人民卫生出版社,2005:5,p6842010版中国2型糖尿病防治指南,根据睡前和三餐前后血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每35天调整一次，每次调整14单位,起始剂量,剂量分配,剂量调整,总 结,从ACP指南的美国及中国国内广泛存在住院患者过高血糖严重高血糖常伴有更高的死亡率和并发症控制高血糖的同时应避免低血糖的发生住院患者的高血糖控制目标应该个体化胰岛素类似物联合应用有效控制住院患者血糖，显著降低低血糖的发生率,谢 谢！,
