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1、肺动脉高压与右心衰竭,徐希奇 荆志成肺循环科同济大学附属上海市肺科医院,前 言,肺动脉高压是一类肺血管疾病，主要影响右心功能肺动脉高压的症状、体征及死亡原因均与右心功能衰竭有关分析右室形态和功能可以预测肺动脉高压患者的预后即使肺血管病变没有得到良好控制，但改善右心功能也可使患者获益,肺动脉高压定义及诊断标准,肺动脉高压是由多种病因引起小肺动脉受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。诊断标准是：在海平面状态下，静息时，右心导管检查肺动脉平均压25mmHg，或运动时肺动脉平均压30mmHg，同时肺毛细血管嵌顿压（PCWP）3 WOOD单位。,肺高压诊断分类(2003年第
2、三次WHO PAH工作组会议，威尼斯),肺动脉高压生理学,即使严重的肺血管病变几乎不影响肺泡交换功能肺通气/血流比值基本正常动脉氧饱和度下降的原因与混合静脉血氧饱和度下降及心排血量下降有关部分患者出现低氧血症与继发性卵圆孔开放导致血液右向左分流有关尽管肺血管闭塞，但肺生理死腔容积正常由于过度通气导致二氧化碳分压下降肺动脉高压患者往往存在运动耐量下降和心排量降低,Robert,EHJ,2007,正常右室功能特点,正常右室搏血量与左室相等右室壁较左室薄且顺应性高右室腔几何形状复杂右室射血主要由长轴缩短而不是短轴缩短完成右室游离壁主要由右冠状动脉供血，供血不受收缩期和舒张期的影响,右室功能不全特点,
3、几何形状：右室变成球形，左室变为新月形，室间隔左移，右室肥厚超声心动图：右室舒张末期容积增加心脏MRI：右房和右室扩大，右室肌小梁增粗右室扩张、肥厚及右室几何形状改变不一定同时存在，但IPAH患者中均存在左室功能下降,正常右室与IPAH右室比较,细胞和分子生物学,右室能量代谢评价：核磁光谱学检查是评价心肌能量供应与消耗的可靠无创手段，通过监测高能磷酸化合物水平评价右室功能，还可通过评价右室能量储备判断治疗效果,Regula,JACC,2003,右室重构,持续肺动脉高压可导致右室扩张和肥厚，室间隔摆动，室间隔向左室移动，右室形状接近球形，左室受压缩小等表现右室肥厚与心肌细胞肥厚与凋亡变化、心肌纤
4、维和收缩蛋白改变、钙稳态失衡、基因表达异常和细胞外基质重构等因素有关,心肌细胞肥厚与凋亡机制,张力、去甲肾上腺素、ET、血管紧张素、炎症因子如白介素-Ib刺激导致蛋白合成增加室壁张力增加早期即可导致心肌纤维基因和蛋白改变：14号染色体串联区编码-MyHC(快肌纤维)和-MyHC(慢肌纤维)基因，正常心肌只有5-10%-MyHC异构体，心衰时含量下降；心衰时肌钙蛋白浓度升高心肌细胞凋亡增加与TGF-通路和SMAD通路有关，线粒体是诱导凋亡的中心，Bcl基因可通过影响线粒体功能抑制凋亡,肾上腺素系统参与心室重构,IPAH和艾林曼格综合征患者存在自分泌功能紊乱，血浆中肾上腺素水平升高二项研究证实交感
5、神经张力增加，心率变异性及其昼夜节律均减弱或消失,Folino,Lung,2003,血管紧张素参与右室重构,右心功能衰竭导致ACE活性上调，angiotensin 1-7形成增多IPAH患者右室ACE结合位点增多血管紧张素II可刺激angiotensin-II I型受体上调MAPK通路，促进心肌重构血管紧张素II还可促进胶原合成ACE基因型与肺动脉高压的关系尚不明确,Hein,Circultaion,2003,BNP参与右室重构,BNP在肺动脉高压发病机制中的作用尚不明确BNP是右心功能衰竭的生化标记物，水平升高提示预后不良，治疗后水平下降提示预后较好压力和容量负荷可刺激BNP分泌增加，导致室
6、壁张力增加BNP可导致心律失常，并且与体内糖皮质激素、甲状腺激素、ET-1和血管紧张素II产生协同作用，促进肺血管和右室重构,Nagaya,JACC,1998,ET-1参与右室重构,ET-1可促进心肌细胞收缩和有丝分裂，导致心肌细胞肥厚实验研究发现肺动脉高压大鼠模型ET水平明显升高，选择性内皮素受体A拮抗剂可延长生存时间，降低肺动脉压力，钙转运恢复，降低室壁张力，逆转右室肥厚,细胞外基质参与右室重构,心室肌肉组织中胶原沉积和特异性基质金属蛋白酶(MMP)表达增多RAS系统、生物活性肽和细胞因子如TNF-等可诱导MMP表达上调MMP有望成为右心功能衰竭新的治疗靶点,Woodiwiss,Circu
7、lation,2001,肺移植后右心重构明显改善,肺移植是对充分内科治疗无反应肺动脉高压患者的唯一治疗手段Mayo Clinic一项研究表明，单肺移植三个月后右室容积减少15%另外一项研究表明，双肺移植后IPAH患者的右室大小功能完全恢复正常,Rensing,JHLT,1997,右心功能评价非常困难,右室后负荷与肺血管阻力、肺血管弹性和血流搏动方式的相互作用有关右室后负荷计算方法：肺动脉输入阻抗(PVZ)=搏动PAP/搏动CO，但计算非常繁琐，绝大多数导管室没有采用右室后负荷可通过分析PAP和血流波形计算右室功能可以通过压力-容量图获得,右室功能评价的重要性,需要评价的患者：左心衰竭、心肌梗死
8、、先天性心脏病、肺动脉高压价值：预后预测、判断患者生活质量和疗效评价手段要求：容易操作、重复性好、信息准确,与右室功能相关的参数,血流动力学右房压右室舒张末压心指数肺动脉压力混和静脉血氧饱和度运动耐量6分钟步行距离心肺运动试验血清标记物,超声心动图三尖瓣反流速度心包积液右室射血时间Tei指数右房大小右室大小超声估测心排血量心脏MRI射血分数右室容积,肺动脉压不是评价右室功能的理想指标,尽管肺动脉压力升高可直接和间接影响右室功能，但不是评价右室功能的理想指标艾森曼格患者肺动脉压力较高，但预后相对IPAH好，硬皮病和镰刀细胞病患者肺动脉压力较低，但预后较差肺动脉压力与运动耐量和预后不匹配,与肺动脉
9、高压预后相关的参数,右房压混和静脉血氧饱和度心指数6分钟步行距离最大氧耗量心包积液BNP或NT-proBNP,右心功能不全评价方法,超声心动图,无创、方便、应用最广,右心导管,有创、可连续监测,1,2,无创、研究热点,心脏MRI,3,4,心脏MRI,血清标记物,简单、研究热点,5,心脏MRI,运动耐量,无创、简单、应用广泛,超声心动图,心包积液舒张期室间隔偏移程度Tei指数,右心导管评价PAH右心功能,检查项目,心排血量,肺毛压,右房压,右室舒张末压,动脉血气,肺动脉血气,肺动脉压力,压力,血气指标,体静脉血气,肺循环和体循环阻力,PAH右心功能不全发展过程,时间,PAP,PVR,CO,无症状
10、期/代偿期,有症状期/失代偿期,症状阈值,右心功能不全,恶化期/失代偿期,根据mPAP/RVEF分组生存率比较,组1.mPAP正常/RVEF正常组2.mPAP正常/RVEF下降组3.mPAP升高/RVEF正常组4.mPAP升高/RVEF下降,一例IPAH患者CMR,CMR短轴SSFP序列电影测量心搏量,室间隔偏移定量方法,在室间隔上任意取三点，相邻两点作直线连接，分别作两条直线的垂直平分线。两条垂直平分线的交点定为圆心，室间隔上三点到交点的距离作为半径，半径的倒数即为室间隔曲率。以右向左突出为正值。,血清标记物：BNP和NT-proBNP,右室压力或容量负荷增加由心肌自分泌释放入血能够反映病情
11、严重程度、疗效和估计预后对肺动脉高压患者应常规检测BNP和NT-proBNP，治疗过程中尽量维持正常或接近正常范围在肺动脉高压筛查和诊断中起重要作用Nagaya报道BNP150 pg/ml的患者预后较差Fijalkowska报道NT-proBNP1400 pg/ml的PAH患者预后较差,Nagaya,Circulation,2000；Fijalkowska,Chest,2006,血清标记物：尿酸,尿酸：是嘌呤代谢终产物，组织缺氧ATP消耗增加，促使腺嘌呤核苷酸降解，生成尿酸增多尿酸与平均右房压相关性较好(r=0.64)尿酸是IPAH患者良好的预后标记物,血清标记物：肌钙蛋白,肌钙蛋白是心肌损伤
12、特异性标记物，是评价右心功能新的血清标记物肌钙蛋白是PAH和CTEPH独立的预后标记物主要价值是发现需要优化治疗的高危PAH患者,cTnT是PAH患者独立预后预测因素,6分钟步行距离是病情危险因素,Miyamoto S,Nagaya N,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487492,6分钟步行距离是死亡预测因素,肺动脉高压,1,心包疾病,2,左室或右室心肌炎、心肌病,3,右心功能不全病因,4,右室缺血或梗死,4,肺栓塞,5,瓣膜性心脏病、先天性心脏病等,6,6,右室功能不全临床特点,口唇紫绀颈静脉怒张下肢水肿胸腔积液、腹腔积液、心包积液基础疾病
13、主要表现:肺动脉血流减少和体循环淤血,级：体力活动不受限制 日常活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥级：体力活动轻度受限 休息时没有症状，日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥级：体力活动明显受限 休息时没有症状，低于日常活动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛 或晕厥级：不能进行任何体力活动 有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或疲乏，轻微活动即可引起 明显的上述症状,WHO右心功能分级(1998年WHO第二次PAH专家工作组会议，Evian),右心功能不全与衰竭,右心功能不全是指右室舒张末容积增加，心搏量相应增加右心功能衰竭是指右室舒张末容积增加，心搏量不能相应增加压力、容量和心肌收缩力是决定右
14、心功能的重要因素，也是治疗的中心环节,右心功能不全的治疗,利尿剂,正性肌力药物,血管活性药,抗细胞增殖,抗血栓形成,右能心不功全,基础治疗,介入治疗及外科手术,基础治疗,去除心衰的诱因适当休息保持体力控制液体入量，适当限制钠盐摄入注意纠正电解质及酸碱平衡紊乱,吸氧,低氧可导致肺血管收缩吸氧对所有合并低氧血症的患者均有效无论何时，所有PAH患者均应保持SaO290%,Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease:a clinical trial.Nocturnal Oxyg
15、en Therapy Trial Group.SO-Ann Intern Med 1980 Sep;93(3):391-8.,降低前负荷：药物治疗,利尿剂：压力超负荷可激活交感神经系统和RAAS系统，应用利尿剂可有效减轻液体超负荷，但可降低血压影响冠状动脉和肾脏灌注预防心律失常：对房性心律失常如房扑应选择可达龙或射频消融治疗治疗左右心室收缩不同步性：PAH患者右心室提前收缩可导致室间隔向左室摆动，影响左室充盈，同步化治疗是终末期右心衰竭的新靶点,Irene,EHJ,2007,降低前负荷：心内畸形纠正,对存在左向右分流先心病的右心衰竭患者，应认真评价介入封堵或手术纠治的可能性：肺动脉平均压为体循
16、环平均血压的2/3以下，肺血管阻力为体循环阻力的2/3以下；如PVR1.5可考虑完全封堵对肺动脉瓣狭窄的患者选择球囊扩张治疗,降低前负荷：房间隔造瘘,适应证：SaO2 90%；Hct35%；左室EF45%；即使最大剂量利尿剂治疗仍合并严重右心功能衰竭；左室充盈压下降产生体循环低血压症状如晕厥禁忌证：mRAP 20mmHg；PVRI 55 units/m；估计1年生存率 40%；高龄及肾功能衰竭并发症：造瘘可产生右向左分流；部分患者会发生晕厥甚至严重右心衰竭；手术死亡率为15-20%,Atrial septostomy in the treatment of severe pulmonary a
17、rterial hypertension.Reichenberger F;Pepke-Zaba J;McNeil K;Parameshwar J;Shapiro LM Thorax 2003 Sep;58(9):797-800,Usefulness of atrial septostomy as a treatment for primary pulmonary hypertension and guidelines for its application.Rich S;Dodin E;McLaughlin VV Am J Cardiol 1997 Aug 1;80(3):369-71,降低后
18、负荷：急性右心功能不全,急性右心功能不全：急性肺栓塞引起溶栓治疗可降低急性肺栓塞死亡率和缩短住院时间介入治疗外科取栓治疗,降低后负荷：慢性右心功能不全,治疗基础疾病：慢性血栓栓塞性肺高压肺动脉内膜剥脱术介入治疗肺移植：5年生存率为48-58%,CTEPH介入治疗,CTEPH介入治疗,增强心肌收缩性,肺动脉高压导致的右室功能不全或衰竭主要是由于长期右室压力超负荷引起特异性药物能够减轻肺动脉闭塞，降低肺血管阻力和压力前列环素、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、CCB等靶向药物联合治疗、房间隔造瘘或肺移植,地高辛,地高辛对右室功能不全有益，常规应用仍存在争议对COPD引起的肺高压，地高辛仅对合并左
19、心功能衰竭的患者有益,*Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction.A controlled clinical trial.Mathur PN;Powles P;Pugsley SO;McEwan MP;Campbell EJ Ann Intern Med 1981 Sep;95(3):283-8,理想血管扩张剂特点,选择性扩张肺血管不引起通气/血流失调不影响体循环血压,血管扩张剂：改善预后,PDE-5抑制剂,右室功能不全,内皮素受体拮抗剂,PGI2,钾通道开放剂,s
20、GC激动剂,异丙肾上腺素、多巴酚丁胺和多巴胺,异丙肾上腺素：有较强肺血管扩张、正性肌力及增加混和静脉血氧饱和度作用，可以抵消其对气体交换的不利影响多巴胺丁胺：减少心律失常发生，增加心率，降低右室容量负荷多巴胺：小剂量多巴胺对改善右心功能有益,肼苯哒嗪,文献报道每次12.5-50 mg，每日4-6次可促进去甲肾上腺素释放增加心排量，不影响肺通气/血流，增加SvO2,不适合治疗右心衰竭的血管扩张剂,硝酸酯类药物、ACEI、ARB、CCB、受体阻滞剂不适合应用于右心功能不全的治疗：降低体循环血压CCB、受体阻滞剂有负性肌力作用,肺移植,如果经正规优化的内科治疗，患者WHO心功能不能改善到 II级，应
21、考虑肺移植经依前列醇治疗5年仍然存活的患者应考虑肺移植肺移植手术死亡率为16-29%,1年生存率约为 70-75%,2年生存率约为50-60%,5年生存率约为40-45%移植方法：心肺联合移植；双肺移植；单肺移植,PAH心功能 II/III/IV级,急性肺血管扩张试验 A for IPAH,E/C for other PAH,一般治疗B for IPAH,E/C for 其它类型 PAH 利尿剂 吸氧 E/A 地高辛,心功能III级,口服CCB B for IPAH,E/B for other PAH,心功能 IV级,持续阳性,继续口服CCB,内皮素受体拮抗剂(波生坦)A或长期静脉注射依前列醇
22、 A或前列环素类似物皮下注射曲前列素 B,吸入万他维 B,贝前列素 I,长期注射依前列醇 A波生坦 B曲前列素 B长期静脉注射万他维 C,房间隔造瘘 肺移植,PDE-5 抑制剂(西地那非)C,Grade of Recommendation noted in,无改善或恶化,阳性,阴性,是,否,未来治疗靶点,口服前列环素类药物弹性蛋白酶抑制剂 血管活性肠肽,右心功能不全的治疗总结,受体阻滞剂并不能使右心功能不全患者获益针对右室肥厚和基因突变靶向治疗尚未应用于临床依前列醇和波生坦可改善PAH患者的右心功能PAH靶向药物能否改善右室肌的功能仍有待研究潜在研究热点：右室功能、右室-左室相互作用、右室-肺动脉偶联效应、心肌间质依前列醇对SSc-PAH生存率改善有限：心脏微血管病变,联络咨询方式,同济大学附属上海市肺科医院，肺循环科电话：021-65115006-2109 邮箱：网站论坛：,谢谢,
