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1、第十四章 外用膏剂第一节 概述,一、定义:应用 广泛应用于皮肤科与外科，有的可透皮吸收起全身作用,外用膏剂系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。,二、分类.按基质及形态分类:1、软膏剂（半固体状）又分乳膏、药膏、油膏、糊剂2、膏药（铅硬膏）硬膏剂 橡胶硬膏 巴布膏剂 贴膏剂（药典）贴剂（TDS,TTS，经皮给药系统）3、其他:凝胶剂，糊剂,与软膏应用类似的涂膜剂等.,三、特点：局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收：TDS,TTS(Transdermal Therapeutic System),四、外用膏剂中药物的透皮吸收机理,1、药物透皮
2、吸收过程 释放 穿透 吸收,药物从基质中释放出来,药物透过表皮进入皮肤产生局部治疗,通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用,1、皮肤的构造 表皮、真皮、皮下脂肪组织、皮肤附属器,由内至外：基层、棘层、粒层、透明层与角质层等五层组成。角质层胞内外充满类脂是透皮吸收的主要屏障。,大量的毛细血管、淋巴管与神经等，是药物吸收的主要部位,毛囊,皮脂腺,汗腺（汗液PH4.5-5.4）药物有一定吸收,（a）皮肤的断面图（b）表皮扩大图,2、透皮吸收的主要途径3透过完整表皮通过毛囊、皮脂腺汗腺,是透皮吸收的主要途径，面积大，主要屏障：角质层（类脂特性）；非解离型脂溶性物质易透入，水溶性物质和解离型分子不易透入
3、，需要与细胞膜蛋白质水合。被动扩散。,少。面积小重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。,很少，大分子药物吸收,3、影响透皮吸收的因素2 dQ/dt=KCDA/T式中dQ/dt为达到稳定时的药物透皮速率；K为药物皮肤/基质分配系数；C为溶于基质中的药物浓度；D为药物在皮肤屏障中的扩散系数；A为给药面积；T为有效屏障厚度（1）药物的理化性质（2）基质的性质,1.溶解特性：脂溶性大的药物易于透过角质层；2.分子量的大小：分子量小的易于透过；600较难透过3.药物的浓度：浓度高易透过；4.药物在基质中的分散状态：分散度大，透过率高；5.药物油水分配系数KO/W:KO/W大,易穿透，但过大又
4、下降；6.药物的分子形式：分子型解离型,1.基质的类型:O/W型W/O型凡士林+羊毛脂动物脂植物脂凡士林。2.基质pH：使药物呈非解离(分子型)易于透皮。可据药物pKa调节基质pH使药物成分子型。3.基质与药物的亲和力：亲和力小则易于药物释放。4.对皮肤水和作用的影响：促进皮肤水和，利于药物透皮。,（3）附加剂（4）皮肤的条件（5）其它,1.表面活性剂，吐温等（CMC）。增加吸水性与可洗性，有助于药物分散与穿透 2 穿透促进剂:对皮肤的直接化学作用（作用于角质层脂质双分子层，干扰脂质的有序排列，流动性增加，降低了皮肤屏障作用,增加穿透吸收）常用品种：AZONE氮酮、二甲基亚砜(DMSO)、二甲
5、基乙酰胺(DMA)、丙二醇、油酸、亚油酸、挥发油等。,1.应用部位:耳后腋窝大腿上部内侧颅脚背前下臂足底.2.年龄性别:婴幼儿青壮年(女性)男性老年人.3.皮肤状况:病变、破损皮肤正常皮肤角质层增厚皮肤.4.皮肤的水合作用:增加穿透力 5.其它：皮肤的温度、酶降解、蓄积,涂抹面积、时间、气温等,第二节 软膏剂 一.概述1.软膏剂定义2.质量要求：均匀,细腻,软滑,稠度适宜易涂布,有良好的吸水性.药物释放,穿透性较好.无刺激性,过敏性.性质稳定,无配伍禁忌,长期贮藏不变质.用于创面的软膏应无菌.,软膏剂（ointment）：系指药物、药材细粉、药材提取物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。油脂性
6、软膏常称为油膏，乳剂型软膏也称为乳膏（creams）,二、软膏基质,基质是 软膏的赋型剂，药物的载体，制备优良软膏的关键、基质要求P299分类：油脂性 水溶性 乳剂型（W/O，O/W）,（一）、油脂性基质,1、特点：P299润滑、无刺激性，理化性质稳定，很少单独应用。促进皮肤水合作用，可保护、软化皮肤，但油腻吸水差、不易洗除，释药性差，2、应用：适用于遇水不稳定药物不适用于有渗出液的皮肤,分类：烃类，类脂类，动、植物油脂等。,1、烃类 凡士林（vaselin）石蜡（paraffin）二甲硅油（俗称硅油dimethicone）,液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，吸
7、收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性）,分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的稠度,润滑作用好，对皮肤无刺激，对眼有刺激。,2、类脂 有乳化作用，可吸收较多量的水 羊毛脂（wool fat）蜂蜡（beeswax）鲸蜡（spermaceti）,淡黄色粘稠半固体，溶于油有较强的吸水性，可吸收本身重量150%左右的水，而形成W/O型乳剂。,调节稠度,调节稠度,3、油脂类 动植物油（高级脂肪酸甘油酯类）：光、氧、高温下易酸败，应加防腐剂 氢化植物油、麻油、棉籽油、花生油等。多与峰蜡配伍制成单软膏基质,举例：1.眼影膏（单位g）白凡士林 13 二氧化钛 10.0（白色，衬托群青）羊毛脂
8、 5.0 羊毛醇2.0（胆固醇三萜醇，吸收更多水）微晶蜡 15.0 滑石粉 10.0群青 15.0 液体石蜡 30.0 抗氧剂 QS 防腐剂 QS,2.白色软膏无水羊毛脂 50g 白蜂蜡 30g 白凡士林 至100g,（二）、乳剂型基质,含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，在室温下形成为半固体的基质。类型：O/W（雪花膏），W/O（冷霜）,特点：对油、水都有一定的亲和力，药物的释放、透皮吸收较快，不影响皮肤的正常功能。稠度适中，易涂布，易洗除 需加防腐剂（尼泊金类,氯甲酚.三氦叔丁醇）、保湿剂（如甘油,丙二醇,山梨醇等,用量5-20%）,应用：适用多数药物，不适用于
9、遇水不稳定的药物适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症O/W型有“反向吸收”，不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。,组成（与乳剂相似）1、水相2、油相,水、可溶于水的成分，保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）防腐剂（尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨酸）,油脂性基质、半固体、固体物质常用品种：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、液状石蜡、凡士林（调节稠度）,组成3、乳化剂肥皂类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类-吐温与司盘类其它辅助乳化剂,1.一价皂（O/W型）形成的基质易被酸、碱、钙等离子或电解质破坏。例：三乙醇胺+硬脂酸三乙醇胺皂2.多价皂（W/O型）脂肪酸的钙、镁等高价金属盐。,1.高级脂肪醇十六醇、十八
10、醇（W/O型）2.月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）O/W型,单、双硬脂酸甘油酯；W/O，与一价皂等主要乳化剂合用，得O/W型乳剂基质；,Tweens-20、60、80（O/W型）Spans-40、60、80（W/O型）等,平平加O、卖泽52、乳化剂OP,柔软剂SG，等,一价皂:油酸、硬脂酸与钠、钾、三乙醇胺等碱形成的皂.作用原理:以钠、钾、硼酸盐,碳酸盐等无机碱或三乙醇铵有机碱与部分硬脂酸和油酸作用而生成新生O/W型为乳化剂.碱类选择：三乙醇胺为佳.碱性低成品细腻,光泽好；其次KOH成品软，光泽,细腻；碳酸盐易产生气泡；NaOH成品较硬；硼酸盐易产生颗粒。,处方一：雪花膏（单位g）A硬脂酸 30
11、0（O相，与D、F生成铵皂与 钠皂为O/W乳化剂）B液体石蜡 250（O相）C石蜡 250（O相）D三乙醇胺 80ml（与A生成铵皂O/W乳化剂）E甘油 200ml（水相，保湿剂）F硼砂 2（水解成硼酸与NaOH,后者 与A生成钠皂为O/W乳化剂）G尼泊金乙酯 1（防腐剂）H蒸馏水 920ml（W相）,制法：取A、B、C水浴至80熔化，另取F、G溶于E、H中，加入D水浴加热至同温并混匀，然后将前液加入后液中，边加边搅拌至冷凝。,处方二:硬脂酸150克.(部分硬脂酸油相,部分硬脂酸+ROH皂化成硬脂酸钾为乳化剂)甘油单硬脂酸30克.（油相，辅助乳化剂，可使乳化剂稳定）.凡士林100克.（油相,可
12、改善外观,稠度,粘性）氢氧化钾5克.（与硬脂酸成一皂价,为乳化剂)甘油100克.（水相，保温剂.）尼泊金乙酯1克.（防腐剂.）蒸馏水加至1000克.（水相.）,处方三：亲水基质：处方：硬脂醇（十八醇）250g 增稠剂、稳定剂白凡士林 250g 油相十二烷基硫酸钠 10g 乳化剂（或用吐温-80）丙二醇 120g 水相,穿透促进剂尼泊金 0.4g 防腐剂蒸馏水 330g 水相,处方四：硬脂酸 60g 油相 硬脂醇（十八醇）60g 油相，增稠剂、稳定剂白凡士林 60g 油相液体石蜡 90g 油相吐温-80 44g O/W型乳化剂司盘-60 16g W/O型乳化剂 调节HLB值甘油 100g 保湿剂
13、 山梨酸 2g 防腐剂蒸馏水 至 1000g 水相,制法：分别将油相与水相水浴加热至80，充分融熔混匀后，将油相加入水相搅拌至凝,2）W/O型乳剂型基质.(药剂中不多用)常用乳化剂：羊毛脂，胆固醇，蜂蜡，司盘类等。亲水凡士林 加入胆甾醇能吸收一定水分.吸水软膏P305,例1：含水软膏：白蜂蜡180克，杏仁油610克，硼砂10克，蒸馏水至1000克。处方分析：,硼砂水解产生NaOH，NaOH与白蜂蜡中硬脂酸生成钠皂为O/W型乳化剂；白蜂蜡中胆固醇为W/O型乳化剂，最后因油相多于水相而形成W/O型乳剂。,O/W与W/O型乳剂基质的比较,不同点 O/W W/O 油腻性 无 有洗除性 极易 较易 与水
14、混合性 好 不能,但吸收水份润滑性 差,含水量高 好,含油较多 久用有干燥感释药 快，穿透性好 较慢 渗出物创面应用 易引起炎症加重 能用相同点：含水，久贮易霉败.需加防腐剂,保湿剂。,（三）、水溶性基质,由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。（过去也包括水凝胶剂P307）常用：不同分子量聚乙二醇（PEG）,1、特点：能吸收组织渗出液，释药快无油腻性,易洗除，不适用于遇水不稳定的药物，易失水干涸、霉变，需加保湿剂、防腐剂有刺激性，对皮肤润滑、软化作用较差。2.常用的防腐剂.尼泊金类,氯甲酚.三氯叔丁醇,3、常用品种(1)聚乙二醇类（PEG）高分子聚合物，由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合
15、使用。对皮肤保护、润湿作用较差。有一定刺激性.处方:PEG-3350,PEG-400不同比例,(2)甘油明胶（glycerogelatinum）软膏通用处方：明胶 3g(1%-3%),甘油 25g(10%-30%)，药物 10g水 75g,(四)基质的选择:根据药物性质基质性质,临床用药,患病部位情况,选择使用.1.药物释放速度:水溶性基质乳剂型基质(O/WW/O)油脂性基质(动物油植物油凡士林.蜡类)2.乳剂型基质,吸水性好,有一定润滑作用,易洗除不油腻,渗出物多的创面慎用.,3.油脂性基质：润滑性好,保护皮肤,防止开裂,但不吸水,不宜用于湿润糜烂创口、脂溢性皮炎,粉刺痤疮等,以免阻塞毛,加
16、重病情.4.水溶性基质:吸湿好.适用于润湿,糜烂创面,疗效好,表皮形成快.不宜用于肥厚,苔藓化局部,以免局部干燥开裂,注意失水干涸.,三、软膏剂的制备,(一)基质的处理:凡士林 熔化(60-70)液体 保温过滤(120目)滤液 消毒灭菌(150-155.0.5-1小时)液体 冷却 加热的目的:除去水份,消毒,以防染菌.方法:直火,蒸汽夹导层加热,5kg/cm2 150,(二)药物加入方法：水溶性基质中：直接混匀 水溶性，少量水溶解 药液 油脂性基质中：羊毛脂或 吸水软膏吸收 1.固体 油溶性，溶于油相 药液+油脂性基质：直接混匀 药物 不溶性者，研细过筛 药粉 与少量液态基质研成糊状 递加其它
17、基质 一般过六号筛，眼膏过九号筛,2、量少的3、半固体、粘稠性的、固体浸膏,少量溶剂溶解，再加基质至混匀。如生物碱盐，先用少量水溶解，与羊毛脂吸收后，与其他基质混匀。,与适宜的基质或溶剂混匀成糊状，再加入到其余基质中。若亲水，加羊毛等混匀，若为油性，可用吐温等混合。,4、挥发性共熔成分共存的5、易氧化、水解的6、乳剂型,先研磨使共熔后，再混入基质（樟脑、薄荷脑）；或先以少量溶剂溶解；或加热使熔，再混入基质40）,注意药物加入的温度（60C）。,根据溶解性质：溶解在水、油中，,7.中草药：炸取、提取 溶于油者，可用热油炸取 或用适宜溶剂提取，浓缩成稠膏备用；水浸膏制油膏先用羊毛脂混匀；干浸膏加少
18、量溶媒软化或研成糊状。8.软膏调节剂应用：软膏过硬，加液体石蜡调节。软膏过软，加石蜡，蜂蜡调节,（三）、软膏剂的制备,根据基质选择方法油脂性基质-研和法、熔和法水溶性基质-研和法、熔和法乳剂型基质-研和法、乳化法,1、研和法基质为半固体状态。常温下将药物与基质等量递加研合均匀。设备：小量：软膏板，乳钵。大量：电动研钵。,2、熔和法（普遍使用）制法：基质加热熔化加入研细药粉 混匀 搅拌至冷凝。适用：熔点不同的油脂性基质、中药热油提取。水溶性基质大量制备。设备：搅拌机,3、乳化法（乳剂型基质）油相 水相（加热至80）（加热至80）混合 搅拌至冷凝,混合方法：两相同时加入：有输送泵的连续大生产内相加
19、到外相中：内相小的乳膏外相加入内相中：多数乳剂的制备，制备中乳剂转型，可得更细小粒子设备:乳匀机.胶体磨.适用：乳剂型软膏的制备,四、外用凝胶剂,（一）概述1.概念：指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。2.分类：水溶性凝胶及与油溶性凝胶 以水溶性凝胶常用，特点类似于水溶性软膏基质。,3、常用品种纤维素衍生物MC,CMC-Na等,纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。易失水干燥，需加保湿剂,卡波姆（carbomer）淀粉甘油甘油明胶,白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和（pH611）后呈稠
20、厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有刺激。,淀粉10克,甘油70亳升,水20毫升,苯甲酸0.2克.,盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素 10g卡波普940 10g三乙醇胺 10g甘油 50g对羟基苯甲酸乙酯 0.5g蒸馏水加至 1000g,主药基质成分pH调节剂保湿剂防腐剂,举例,五、眼膏剂,定义：药物与适宜基质均匀混合制成的供眼用的膏状制剂。性状、常用基质、制备方法等 基本与软膏剂一致。但必须在净化条件下进行。,注意：1、基质与药物：纯净，无菌，必要时可加抑菌剂；对眼部无刺激,必须经灭菌处理.基质常为油性。凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：12、不溶性固体药物过九号筛，180-2
21、00目。3、制备时容器、设备须严格灭菌消毒.4、生产制备在无菌条件下进行.5、眼膏剂应做粘膜刺激性试验.,六、软膏剂质量检查与评定,（一）质量检查1外观：色泽均匀，质地细腻，稠度适宜易涂展不融化。2基质的质量检查：1熔点：油脂性基质以接近凡士林熔点（38-60）为宜。测定方法，2005版药典附录,100；37时300.O/W型乳剂基质插入度200-300之间.,水值：指规定温度下基质100g能容纳有水量.表示基质吸水能力,防止贮藏期气温变化产生渗水现象.配制时加入水量按水值少加10-20%水酸碱度-PH检查:防止产生刺激性,PH以接近皮肤PH为好.W/O型8.5.O/W8.3.,3粒度（200
22、5版药典要求项目）除另有规定外，取药材细粉的软膏剂适量供试品，置于载玻片上,涂成薄层，覆以盖玻片，共涂3片，照粒度测定法(附录B第一法，即显微镜法)测定，均不得检出大于180m的粒子。,4装量（2005版药典要求项目）照最低装量检查法(附录C)检查，应符合规定。重量法 适用于标示装量以重量计者。除另有规定外，取供试品5个（50g以上者3个)，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别称定重量，除去内容物。容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别称定空容器的重量，求出每个容器内容物的装量与平均装量，按表中的规定，均应符合规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取5个（50g以上者3个)复试，均
23、应符合规定,固体、半固体、液体的最低装量限度,5.刺激性检查:P309皮肤测定法:家兔法.观察有无红肿水疱,发疹等刺激过敏反应.粘膜测定法:家兔眼粘膜法。,6.稳定性试验:软膏剂在贮藏期温差对质量的影响.加速试验法-耐热耐寒试验:加速试验法：于39.25.0中至少1月后检查各项质量指标.乳剂型软膏:556h.-1524h无液化粗化分层现象.一般O/W不耐寒；W/O不耐热。离心试验:乳剂型软膏10ml离心管2500r/min共转30min,有无分层.,7.卫生学检查:（1）无菌（2005版药典要求项目）用于烧伤或严重创伤的软膏剂，照无菌检查法(附录B)检查，应符合规定。（2）微生物限度（2005
24、版药典要求项目）除另有规定外，照微生物限度检查法附录C)检查，应符合规定。不得检出致病菌:绿脓杆菌.金黄色葡萄球菌,(二)药物释放,穿透,吸收的测定方法:1.体外试验法:凝胶扩散法:用含有指示剂的琼脂凝胶为扩散介质.放入长约10厘米的试管中,在上端10厘米处的空隙装入软膏,使与凝胶面密切接触,每种软膏各装2只隔一定时间测定呈色区的长度.以呈色区长度的平方的纵坐标.时间为横坐标作图.拟合一直线,求直线的斜率即为扩散系数K,K值越大,释药起效快.借此可比较各种软膏基质的释药能力。此法为一般外用软膏的药物释放实验.,离体皮肤法:在扩散池中将人体或动物的皮肤固定,测定由不同时间从供给池穿透皮肤到接受池
25、中药物的量,求出药物对皮肤的渗透率P.此法为研究TTS的体外释药方法。扩散池有重直式,水平式两种.皮肤,选用无毛小鼠，新鲜尸皮肤。,扩散池示意图A.直立式扩散池 B.卧式扩散池,2体内实验法：体液与组织器官中药物含量的分析:将软膏涂于人体或动物的皮肤上,经一定时间测定血,尿粪中药物含量，作为评定软膏中药物透皮吸收的指标。生理反应值:根据药理作用测定软膏中药物产生全身或局部作用的时间和程度,如血管的收缩与扩张.血压的变化产生惊厥,死亡等为实验测定的指标.组织检查法：组织切片法测定局部皮肤变化。3.放射性示踪原子法,七、包装与贮藏,包装：软膏管（锡管、铝管或塑料管）密封性好，使用方便，不易污染,软
26、膏在贮藏中的变化:1.分离:乳膏因贮藏温度过高.或不溶性药物沉积。2.变色:氯化或金属包装物接触.3.酸败霉变;油脂类易产生酸败；水溶性基质软膏或乳膏易霉变,失水。4.PH改变引起皮肤刺激:脂肪 水解 脂肪酸.,贮存：遮光、密闭容器，阴凉干燥处，温度不宜过高或过低，30。乳剂型,水溶性基质软膏,冬季防冻.,要 求,掌握软膏剂的处方组成及制备方法；掌握软膏剂中药物透皮吸收的影响因素；熟悉常用基质原料的种类及品种和用途；了解硬膏剂、膜剂的常用材料、制备方法。,练习题,有一水溶性软膏基质的处方是由400gPEG4000和600gPEG400组成，现因气温变化，需要增加稠度，可以采用下列哪一方法：A
27、增加PEG400的用量；B 增加PEG4000的用量；C 加入适量的凡士林；D 加入少量的硬脂醇分析处方中各组分的作用，判别本软膏基质属何种类型，写出制备方法。,练习题,醋酸肤轻松 0.25g 二甲基亚砜 15g十八醇 90g 白凡士林 100g液状石蜡 60g 月桂醇硫酸钠 10g尼泊金乙酯 1g 甘油 50g蒸馏水加至 1000g,第三节 膏 药 1.含义：膏药(铅硬膏):以铅硬膏为基质+药物或药物提取物，摊于裱背材料上制成的外用制剂，贴敷用。2.作用:外用:消肿,拨毒,无腐生肌,用于痈疽疮等症.内用：驰风寒,和气血消痰痞,壮筋骨,通络止痛,主治跌打损伤,风湿痹痛等,3.分类:黑膏药：植物
28、油+黄丹（Pb3O4 四氧化三铝）P311白膏药：植物油+宫粉（2PbCO3.Pb(OH)2碱式碳酸铅）松香膏药 松香+药物提取物。,一黑膏药：以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏，一般呈黑褐色，性坚韧。(一)基质原料：1.植物油，麻油，菜油棉子油，豆油，花生油。2.黄丹（Pb3O4）又名铅丹.章丹.红丹.陶丹.东丹,(二)制备方法:工艺流程（改进，改变200炸药）:提取药料 200-220 去药渣炼油270-320至滴水成珠 下丹成膏 入冷水中 去火毒 加入药物提取物水浴熔融 膏料 裱背材料 摊涂 黑膏药.,(三)生产中注意的问题:1.掌握炼油时的油温.油温控制在300-320左右,过高膏体
29、过脆,过低稠度不够,以滴水成珠为准.2.油与黄丹的化合油+金属氧化物 高温生成脂肪酸铅.此反应在高温下进行,一般控制在320.0.5kg油+150-210g丹.,3.去火毒:可除去下丹成膏时,高温产生的氧化分解产物,及可溶性铅盐,水洗后可减少刺激性,反复揉，搓，控，洗，浸泡数日，每日换水，使火毒除尽。4举例：P315,二白膏药：植物油+宫粉(碱式碳酸铅)炼制而成.工艺同黑膏药,只是下丹时油温要冷却到100时,缓缓加入宫粉成膏,油温高,宫粉分解为氧化铅.2PbCO3Pb(OH)2 PbO+CO2+H2O,四、黑膏药的质量检查（1）外观 乌黑光亮，油润细腻,老嫩适宜，摊涂均匀,无红斑,无飞边缺口。
30、（2）对皮肤无刺激性，加温后能粘贴于皮肤上，不脱落也不移动（3）重量差异 检查法 取供试品5张，分别称定出总重量。剪取单位面积（cm2）的裱背,折算出裱背重量。膏药总重量减去裱背重量即为药膏重量，与标示量相比较不得超出表中规定。（4）软化点测定：用软化点测定仪，测膏药受热下坠25cm时的温度,补充：贴膏剂-05版药典定义：贴膏剂系指药材提取物、药材或和化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤.贴敷，可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂。包括橡胶膏剂、巴布膏剂和贴剂等。贴膏剂常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等;常用的防粘材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔一聚乙烯复合膜、硬质纱布等。,第四节 橡胶膏剂
31、一、橡胶膏定义：P316 指药物与橡胶等基质混合后涂于裱背材料上的外用剂型二特点：使用时无须加热软化。粘性强。不污染衣物。携带使用方便。橡胶性质稳定不与药物发生作用。但膏层薄维持时间短。,三分类：氧化锌（ZnO）胶布。含药-伤湿止痛膏等。四组成：1裱被材料:漂白细布。2膏药层：基质与药物（提取制成浸膏或流浸膏）。3膏面复盖物：硬质纱布，玻璃纸，塑料薄膜，防止相互粘着与挥发性药物挥散。,五基质原料1.橡胶-基质。2.汽油-溶剂。3.松香增粘剂，增加粘性。国外多用其衍生物4.氧化锌填充剂，具缓和，收敛，消毒作用。5.凡士林，羊毛脂，液体石蜡软化剂，使生胶软化，增加可塑性，粘性，耐寒性。苯二甲酸二丁
32、酯与苯二甲酸二辛酯：合成增塑剂，软化剂，耐热，耐寒性能好,六、制备方法：1基质原料的制备工艺流程：生橡胶 压胶 薄片或条状 汽油浸泡24小时 溶胀凝胶状 搅拌3-4小时 溶解 凡士林、羊毛脂、液体石蜡搅拌2小时松香、氧化锌 搅拌2小时过滤80目 基质浆料。,2橡胶膏剂制备工艺流程：药物（浸膏或流浸膏）+基质浆料搅拌4小时 打膏 膏料 涂膏机 涂膏 回收溶媒含药胶布 切割加衬（膏面复盖物）橡胶膏剂。3举例：P318,图11-6 橡胶膏涂料机的涂布部分,图11-7 橡胶膏涂料机的溶剂回收装置与拉布部分,图11-8 橡胶膏纱布卷筒装置示意图,七橡胶膏剂的质量检查：（P319）1外观：2含膏量检查：药
33、典附录。中国药典2005年版一部附录含膏量检查方法一（橡胶膏剂）3粘着强度测定：橡胶膏剂照黏附力测定法第二法（持粘力测定）4耐热（60,2h）试验,除去衬盖进行,第五节 巴布剂（附：糊剂、涂膜剂）一巴布剂定义：指药材提取物、药材或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。二、特点1、载药量大2、与皮肤生物相容性好3、药物释放性能好4、使用方便无污染,三、巴布剂的组成：1裱背材料：无纺布。2保护层或防粘层（膏面复盖物）：聚乙烯薄膜。,3膏料：药物+基质（1）药物：中药提取物、药物细粉。（2）基质（粘合剂）：聚丙烯酸类，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，C
34、MC-Na等。（3）填充剂：微粉硅胶，碳酸钙，钛白粉等。（4）透皮促进剂：二甲基亚砜，氮酮。（5）保湿剂：甘油，丙二醇（有促透作用）,四、巴布剂的制备：工艺流程：基质+药物 混匀 涂布 压合 防粘层 巴布剂五、质量检查：1外观：厚薄均匀。色泽一致。无膏体粘连现象，布面平整，清洁无漏膏。2粘着力：方法P320。药典：除去巴布膏的包装材料，使互不重叠在室温放置2小时以上，然后按中国药典2005年版一部附录XE黏附力测定第一法（初黏力测定），应符合该品种的规定。,3赋形性试验：检查基质的凝固性试验方法 取供试品1片，置37、相对湿度64%的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上
35、，钢板与水平面的倾斜角为60，放置24小时，膏面应无流淌现象4含膏量测定：取巴布膏1片，除去盖衬，精密称定，按中国药典2005年版一部附录含膏量第二法检查，应符合各品种项下的有关规定。,附一、糊剂：含多量粉末的软膏剂：多为保护剂。1特点：吸水力强。油腻性弱。,2分类：脂肪性糊剂：基质：凡士林。填充粉末：（25-70%）淀粉，ZnO.白陶土.CaCO3等加入适量药物，止痒，消炎作用。水溶性凝胶糊剂：基质：甘油明胶。淀粉甘油等，水溶性凝胶，含粉末较少，加入适量药物，用于有渗出液的病变皮肤。清洁易洗除。,3制法 药物 粉碎 细粉 填充粉末 药物干膏 粉碎 细粉基质 混匀 糊剂,附二涂膜剂：1、定义：
36、P320 2成膜材料：火棉胶，硝基纤维素。聚乙烯醇缩甲乙醛，聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇-124等。3、增塑剂：邻苯二甲酸二丁酯。有机溶媒：乙醇：酮 3：1 4、药物：能溶于有机溶媒中，中草药应提取制成醇提取液。,4制法：药物 醇溶解 醇溶液 增塑剂 加入成膜材料 搅拌 溶解 密封 涂膜剂。,第六节 透皮贴剂一、含义 透皮给药系统（Transdermal delivery system,TDS）；透皮治疗系统（Transdermal therapeutic system,TTS）：药典定义：贴剂系指药材提取物或和化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄片状贴青剂。主要由背衬层、药物贮库层、粘胶层以及
37、防粘层组成。其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为透皮贴剂。,二、透皮给药系统的特点1.延长作用时间，减少给药次数。2.维持恒定的血药浓度在治疗有效浓度范围内。透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液，避免峰谷现象，减小不良反应。3.避免药物对胃肠道的副作用、肝脏的首过效应与胃肠灭活。4.使用方便，改善病人的适应性，不必频繁给药，如有副作用，可随时中断治疗。提高了安全性,5.局限性（1）.皮肤是天然屏障。大部分药物均难以足够量透过这道屏障，透皮给药不适合剂量大的药物（2）.药物的分子量、极性、熔点均影响药物的透皮吸收（3）.皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物
38、有降解作用，(4)不适合在皮肤中有贮留作用的药物及要求起效快的药物,三、适合透皮给药的药物1、药效学方面：（1）药理作用强和剂量小的药物；（2）药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物，特别是慢性疾病的长期治疗；（3）口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物（4）普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物（5）对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物,2、药物的理化性质方面（1）适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解度最好均1mg/ml（2）分子量低于1000，大分子难于扩散通过皮肤屏障（3）熔点低，以低于85为理想（4）饱和水溶液的pH 在5-9透皮给药已选用的药物性激素：心血管药、神经系统药、消
39、炎镇痛药、平喘药,四、常用聚合物材料1、聚合物和骨架聚合物乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)聚氯乙烯(Polyvinyi chloride PVC)PVC是生产量最大的塑料品种之一，化学稳定性高，机械性能好聚丙烯(plypropylene.PP)聚乙烯(polyethylene,PE)醋酸纤维素(cellulose acetate，CA)硅橡胶(silicone rubber)硅橡胶具有优良的生物相容性能，如无毒、无过敏、组织相容，对许多药物有良好渗透性，容易加工成型和机械强度高等。,2、压敏胶 作用：压敏胶(PSA)是TDD使释药面与皮肤紧密接触，在粘胶型TDD系统中PSA则又是药库及控释材料。含
40、义：PSA是指那些在较微压力下即可实现粘贴又易剥离的一类胶粘材料。（1）丙烯酸类压敏胶：溶剂型和水分散型两类，硅橡胶压敏胶（2）硅橡胶压敏胶是低分子量硅树脂与线性聚二甲基硅氧烷流体经缩合而成的聚合物，,3 其它材料（1）.背衬材料 常用多层复合铝箔，（2）.防粘材料 这类材料主要用于TDD系统粘胶层的保护，为了防止压敏胶从药库或控释膜上转移到防粘材料上.（3）药库材料 可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等均较为常用。,五、透皮吸收制剂的基本类型与制备1膜控释型TDD(membrane-moderated type TDD系统)该类系统
41、的基本构造如图所示，主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜和粘胶层四部分组成，在粘胶层外尚有便于贮存和运输的防粘层。,2粘胶分散型TDD系统(adhesive-dispersion type TDD系统)药库及控释层均由单层或多层粘胶组成，药物分散(溶解或热熔)在粘胶中成为药物贮库，均匀徐布在不渗透背衬层上，为了改善与背衬层的粘附力也可先涂布一层与之亲和性强的不合药粘胶层。,粘胶控释型贴剂示意图,3骨架扩散型TDD系统（Matrix-difusion type TDD）药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后在适宜的模具中铺成固定面积大小及一定厚度的药膜，在药膜周围涂上粘胶一层即成
42、为骨架扩散型TDD系统,4微型贮库型TDD系统(microreservoir type TDDS)是膜控制型和骨架型的混合。制备方法：先把药物分散在水溶性聚合物(如聚乙二醇)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使形成微小的球形液滴，然后迅速交联聚合物使之成为稳定的分散系统，球型液滴由此成为药库，聚合物即为骨架，交联聚合物形成控释膜，特此系统制成一定面积及厚度之药膜，置于粘胶层中心即成。,图11-12 微贮型贴剂示意图,六、透皮吸收制剂的质量检查与评价（一）、质量检查1外观 应完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘。2重量差异 贴剂的重量差异应符合
43、下列规定。检查法：除另有规定外，取贴剂20片，精密称定，求得平均重量，再分别称定每片的重量，每片与平均重量相比较，超过5%的不得多于2片，不得有1片超出限度1倍%。,3.粘附性：贴剂照黏附性测定法第二、第三法测定 三种粘性指标：粘附力、快粘力和内聚力 1）初粘力的测定（XE黏附力测定第一法）-滚球试验 是指TDS 系统在较小压力下贴附在被粘物上的能力。或对表面的快速粘贴能力。滚球试验：测定一直径为一定大小的钢球沿一定角度斜板从粘胶面滚落的距离。所用钢球越大或滚落距离越小，则表面粘性越高,滚球试验,180度剥离试验,持粘力试验,2）持粘力的测定（XE黏附力测定第二法）测定其内聚力 贴剂膏面朝不锈
44、钢板面并贴紧，不锈钢板垂直方向放置，并于贴剂下方加载法码，测定贴剂位移的距离或脱落时间。3）剥离强度的测定（XE黏附力测定第三法）：测定剥离角度为180的剥离力 将贴剂膏面朝上固定于不锈钢板上，其上覆以聚酯薄膜压紧，测定20-40min后系测定以180角并以30010 mmmin的速度从贴剂膏面上撕下聚酯薄膜的力,3.含量均匀度 透皮贴剂照含量均匀度检查法测定(中国药典2005年版二部附录E)，限度应为25%。凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重量差异。4.释放度 透皮贴剂照释放度测定法检查(中国药典2005年版二部附录D第三法)，应符合规定。5.微生物限度 除另有规定外，贴剂照微生物检查法（中国药典2005年版一部附录X C）检查，应符合规定。,（二）.体外经皮渗透性的测定（三）、体内评价皮肤的毒性和刺激性试验；皮肤急性毒性试验；皮肤长期毒性试验皮肤过敏试验 1.生物利用度的测定2.体外相关性的研究,
