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1、耐药结核病与结核病控制,北京结核病控制研究所贺晓新2010年3月9日,贺晓新 医学博士/副主任医师北京结核病控制研究所所长助理/预防科主任电话：62254687邮箱：,主要内容,结核病是可怕的白色瘟疫有效的化学治疗使我们淡忘了结核病的狰狞面目耐药性是结核病控制永远的痛我们每个人都应为减少耐药结核病的传播流行作出自己的努力,一、结核病是可怕的白色瘟疫,结核病是一种古老的呼吸道慢性传染病，对人类危害已有数千年,严重肆虐人类健康，历史上被称为“白色瘟疫”,病人因为严重消耗而脸色苍白，日渐瘦损，结核病因此被称为“痨病”（phthisis，源自希腊语的“消耗”）结核病又被称为白色瘟疫，这主要是与中世纪的
2、黑死病相对比黑死病可能是鼠疫的一种，其症状之一就是患者的皮肤上会出现许多黑斑，所以这种特殊瘟疫被人们叫做“黑死病”,结核病曾经在欧洲和美国特别是在工业革命后造成上千万人的死亡17-18世纪，约1/5的成人死于结核病1850-1950 10亿人死于结核病,工业革命后欧洲结核病医院人满为患,电影啊，野麦岭是历史的真实写照,来自歧阜县穷乡僻壤的百余名少女，翻越野麦岭，来到长野县冈谷的缫丝工厂里。而等待她们的却是超负荷的劳动和资本家的压榨剥削。阿峰终因积劳成疾，不幸染上当时的不治之症肺结核。资本家怕她传染其他女工，便通知阿峰的家属把她接走。阿峰的哥哥星夜兼程，赶到工厂，从破旧的草屋中找到奄奄一息的阿峰
3、。他决心翻越群山密林，把病入膏肓的妹妹背回故乡。时值金秋时节，野麦岭上层林尽染，美不胜收。趴在哥哥的背上，阿峰仿佛看见了美丽的故乡，最后阿峰死在了野麦岭上,19世纪的许多文学家和艺术家死于结核病，包括肖邦、契诃夫、史蒂文生、勃朗特姐妹1852年小仲马的小说茶花女与1896年普契尼的歌剧艺术家的生涯中，女主角都死于肺痨英国作家济慈死于肺结核，他的好朋友雪莱作诗阿多尼表示纪念,昏暗的灵堂展开白色死亡的阴影无形的腐败埋伏在门口，静候着跟踪他前往她阴暗居处的最后途程,与济慈同时代的是我国古典文学名著红楼梦中的女主角林黛玉。林黛玉脸色苍白，瘦骨嶙峋，不断咳嗽、咳血，最后香消玉殒，死于肺结核，结束了一场哀
4、怨凄绝的爱情故事,解放前我国结核病流行十分严重，病死率极高，所谓“十痨九死”。国人被污蔑为“东亚病夫”,解放前结核病患者无家可归,没有有效的治疗手段人血馒头：指蘸有人血的馒头。旧时民间迷信，认为人血可以医治肺结核病。处决犯人时，便有人向刽子手买蘸过人血的馒头治病在鲁迅先生的小说药中，开茶馆的华老栓在清政府处决夏四奶奶的儿子革命党人夏瑜时，用洋钱向刽子手康大叔买了人血馒头给患了痨病的儿子华小栓治病。小说的结局是华小栓的妈妈在墓地给儿子上坟时，碰到了同样给儿子上坟的夏四奶奶,二、有效的化学治疗让人们逐渐淡忘了结核病的狰狞面容,二十世纪40年代发现链霉素(SM)对结核病有特效,二十世纪50年代建立了
5、结核病标准化疗方案，即（S+H+P）18个月。坚持规律治疗可以获得非常高的治愈率同时建立了结核病的化疗原则：早期、联合、适量、规律、全程1961年世界卫生组织第14届大会说，“自从应用化学疗法以来，结核病人的治疗已经成为防治工作中的最重要措施。由于它可以将有传染性的病人转化为无传染性，所以化学疗法发挥了重大的预防作用”,二十世纪80年代以来广泛推行的INH、RFP、PZA基础的短程化疗方案，能成功地治愈耐INH和/或SM的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展,DOTS(Directly Observed Treatment,short course)策略时代：通过实施五要素（政府承诺、痰涂片显
6、微镜检查发现传染源、对结核病人实施直接督导短程化疗、保证抗高质量结核药物的连续供应、结核病管理信息的监测报告）实现了对肺结核患者特别是传染性肺结核患者的有效控制,送药到手,看服到口,不咽不走,新涂阳肺结核或者的治愈率高达92%，实现了“十痨九愈”结核病负担显著下降,很多人已经淡忘了结核病的狰狞,三、耐药性是结核病控制永远的痛,结核病耐药性的演变,二十世纪40年代发现了链霉素(SM)对结核病有特效不久发现结核病对SM很快产生耐药性而失去了作用,二十世纪50年代建立了结核病标准化疗方案，即（S+H+P）18个月，并建立了化疗原则（早期、联合、适量、规律、全程）然而，在实际治疗工作中，这样的认识显然
7、未被重视，不少病人未能遵循联合、不间断用药的要求，逐渐出现对以上3种药，特别是对INH的耐药性,二十世纪80年代以来广泛推行的含INH、RFP、PZA为基础的短程化疗方案，能成功地治愈耐INH和/或SM的大部分病例，使化疗工作取得了重大进展但随之而产生的一个重要问题是出现了同时耐RFP和INH的耐多药结核病（MDR-TB）的发生和流行,近来又发现更为严重的严重耐多药病例（XDRTB），即在耐RFP和INH的基础上还耐二线药物中的任何一种注射剂及任何氟喹诺酮药物，几乎是不治之症,随着MDR-TB和XDR-TB的出现，结核病又露出了狰狞的面容,MDR-TB和XDR-TB很难治愈，对患者的身心健康造
8、成重大伤害更可怕的是被这些患者传染的个体，一旦发病就是MDR-TB和XDR-TB患者，对结核病防治构成了巨大威胁,结核病耐药性演变,耐药结核病产生的原因,结核菌自然突变产生了耐药株不合理的化学治疗对耐药株进行了筛选,结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一种自然现象。结核菌由于自然突变产生耐药性的可能性因药而异,耐药突变菌发生率,抗结核耐药突变位点位于染色体上，不是由质体携带，因此同时对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机会是两种药单独概率的乘积同时耐SM、INH菌株存在的概率为10-12同时耐INH、RFP菌株存在的概率为10-14同时耐三种药物的菌株在
9、自然状态下几乎不存在,当用2种或3种药物治疗时，对其中1种药物耐药的突变菌株可被另1种（或2种）药物杀灭,有效药物单独治疗是造成耐药病例的根本原因未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为优势菌群，该病例也就成为对该药的耐药病例,附图 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,附图 41例单SM治疗下的耐药率,不合理的联合造成实际上的单用药如INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最强的药物，而PZA仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治疗早期，对快速生长菌来说，相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地区，
10、采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于RFP单用药,药物浓度不足造成有效药物单用药在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药,间断治疗造成的单用药各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见附图。在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌,附图 间断用药造成单用药的示意图,顺次选择用药造成的实际上单用药对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复
11、顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药,可以看出，无论是不合理用药、间断用药或药物浓度不足，其本质均为有效药物单用药。根据目前结核病耐药产生的理论，只有单用药才能产生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例,微生物因素是造成耐药结核病的基础；治疗方案的不合理促进了耐药结核病的发生；控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药结核病的主要原因。耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药结核病的发生是可以预防的,根据WHO耐药结核病规划管理指南2008年版，耐药可分为单耐药：对一种抗结核药物耐药多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）耐多药（MDR）：同时对异烟
12、肼和利福平耐药严重耐药（XDR）：在MDR的基础上，再对一种氟喹诺酮类药物和至少一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药,结核病耐药性的分类,耐多药结核病流行现状,2007年全球估算和报告的结核病患者数,2007年全球估计发生51万例耐多药结核患者，其中27个国家占85%耐多药结核病例总数排名第一至第五位的国家是：印度、中国、俄罗斯、南非和孟加拉国,世界上很多地区面临MDR-TB局部和大范围流行的可能性，且一些地区的耐药率高的惊人“蓄势待发的流行病（传染源数量庞大）”不受边界限制的致命传染病（所有人都可能感染结核菌，目前对XDR-TB几无有效治疗药物）”,根据2007-20
13、08年全国耐药结核病基线调查结果估算，我国每年新发肺结核患者的耐多药率为8.32，广泛耐药率为0.68据此估计每年新发耐多药结核患者12万，广泛耐药患者近1万，其危害远远超过艾滋病,根据北京市耐多药肺结核控制项目资料，户籍疑似MDR-TB患者中，33.6%者为耐多药每年产生250-300例疑似MDR-TB患者推算，大约每年新发生80-100例,耐药结核病可能就在你的身边！,密云县发现MDR-TB家庭结核病专科医院护士罹患MDR-TB海淀区发现大学生MDR-TB患者,四、每个人都应为控制耐药结核病的传播流行作出自己的努力,MDR-TB的控制防止MDR-TB的发生治疗MDR-TB患者实施感染控制，
14、保护易感人群,不同耐药性结核病的治疗成本和治疗转归,2009.4.1-3召开27国M/XDR-TB高负担国家部长会议。2009.5.18-22召开第六十二届世界卫生大会。讨论和审议关于预防和控制耐多药结核病的报告,如何预防M/XDR-TB的发生？关紧水龙头,预防MDR-TB的发生就是提高DOTS质量，最大限度减少初治（敏感）患者发生耐药的机会及早发现初治患者避免不规范的抗结核治疗实施严格的督导治疗,开展MDR-TB患者的治疗实施MDR-TB控制项目，开展MDR-TB的规范治疗和严格督导管理为了主动应对MDR-TB的挑战，WHO于1998年提出DOTS-plus策略，即在基本DOTS策略下，通过
15、及早发现MDR-TB患者，并进行合理的二线抗结核药物治疗和管理，控制耐药结核菌的传播,感染控制传染源控制个人防护,我国控制耐多药结核病面临的挑战耐药结核病疫情形势严峻缺乏耐药结核病防治的相关法律、法规、政策支持预防耐药结核病发生的意识薄弱，感染控制措施不够,二线抗结核药物滥用耐药结核病防治经费远远不够结核病防治服务体系不能满足耐药肺结核患者诊断、治疗管理的需求,北京市耐多药控制项目2008年3月启动北京市耐多药肺结核控制项目，这是我国第一个地方财政支持的耐多药结核病控制项目以户籍人口为服务对象通过对疑似耐多药患者进行免费药敏检查及早发现MDR-TB对确诊耐多药患者提供免费抗耐多药结核治疗和免费随诊检查，并进行严格的督导治疗2010年起，项目服务对象扩展为所有常住人口耐多药肺结核患者,纳入项目不能保证治愈，但可以达到目前的最佳控制效果,你应该做什么,充分认识结核病特别是耐药结核病的危害积极参与结核病防治学习了解结核病防治知识，并积极宣传发现疑似肺结核患者及时报告，并协助将患者转诊到结防机构，以减少不必要、不规范的抗结核治疗协助做好肺结核患者的督导治疗了解耐药结核病防控形势了解北京市耐多药结核病控制项目，并积极宣传,遏制结核健康和谐,
