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1、高血压优化联合治疗方案,王 文卫生部心血管病防治中心中国医学科学院阜外医院,中国慢性病防治工作规划（20122015年）,一、背景影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。慢性病发生和流行与经济社会、生态环境、文化习俗和生活方式等因素密切相关。伴随工业化、城镇化、老龄化进程加快，我国慢性病发病人数快速上升，现有确诊患者2.6亿人，是重大的公共卫生问题。慢性病病程长、流行广、费用贵、致残致死率高。慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，导致的疾病负担已占总疾病负担的70%，是群众因病致贫返贫的重要原因，若不及时有效控制，将带来严重的社会经济
2、问题。,二、基本原则,（一）坚持政府主导、部门合作、社会参与。以深化医药卫生体制改革精神为指导，逐步建立各级政府主导、相关部门密切配合的跨部门慢性病防治协调机制，健全疾病预防控制机构、基层医疗卫生机构和医院分工合作的慢性病综合防治工作体系，动员社会力量和群众广泛参与，营造有利于慢性病防治的社会环境。（二）坚持突出重点、分类指导、注重效果。充分考虑不同地区社会经济发展水平和慢性病及其危险因素流行程度，制定适合不同区域的具体防治目标和控制策略，关注弱势群体和流动人口，提高慢性病防治的可及性、公平性和防治效果。（三）坚持预防为主、防治结合、重心下沉。以城乡全体居民为服务对象，以控制慢性病危险因素为干
3、预重点，以健康教育、健康促进和患者管理为主要手段，强化基层医疗卫生机构的防治作用，促进预防、干预、治疗的有机结合。,三、目标,进一步完善覆盖全国的慢性病防治服务网络和综合防治工作机制，建立慢性病监测与信息管理制度，提高慢性病防治能力，努力构建社会支持环境，落实部门职责，降低人群慢性病危险因素水平，减少过早死亡和致残，控制由慢性病造成的社会经济负担水平。到2015年达到以下具体目标：慢性病防控核心信息人群知晓率达50%以上，35岁以上成人血压和血糖知晓率分别达到70%和50%。全民健康生活方式行动覆盖全国50%的县（市、区），国家级慢性病综合防控示范区覆盖全国10%以上县（市、区）。全国人均每日
4、食盐摄入量下降到9克以下；成年人吸烟率降低到25%以下；经常参加体育锻炼的人数比例达到32%以上；成人肥胖率控制在12%以内，儿童青少年不超过8%。高血压和糖尿病患者规范管理率达到40%，管理人群血压、血糖控制率达到60%；脑卒中发病率上升幅度控制在5%以内，死亡率下降5.,2000全球死亡:Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors,Attributable mortality in millions(total:55,861,000),发展中国家 Developing region发达国家 Developed region,0,
5、8,7,6,5,4,3,2,1,高血压,吸烟,高胆固醇l,Unsafe sex,High BMI,Physical inactivity,Alcohol,Underweight,Ezzati et al.Lancet 2002;360:134760,Average no.of antihypertensive medications,1,2,3,4,为血压达标,需要多种降压药联合治疗,Trial(SBP achieved),Bakris et al.Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al.Lancet 2005;366:895906;Jamerson et
6、 al.Blood Press 2007;16:806,ASCOT-BPLA(136.9 mmHg),ALLHAT(138 mmHg),IDNT(138 mmHg),RENAAL(141 mmHg),UKPDS(144 mmHg),ABCD(132 mmHg),MDRD(132 mmHg),HOT(138 mmHg),AASK(128 mmHg),ACCOMPLISH*(132 mmHg),Initial 2-drug combination therapy,*Interim 6-month data,中国国情和特点,发展中国家，经济发展不平衡；我国每年新增高血压1000万，现患高血压2.5亿
7、；我国是脑卒中高发地区，卒中/MI发病=5:1；治疗高血压的主要目标是预防脑卒中；我国为高盐饮食人群（每人12克盐/日），高钠低钾是特点。高血压伴糖脂代谢异常或超重肥胖等危险因素逐渐增多。,中国高血压防治配套文件,面向社区：2009年基层版中国高血压防治指南面向2-3级医院：2010年修订版中国高血压防治指南面向医务人员：2011年12月发表中国血压测量建议面向患者：2012年正制定中国高血压患者教育指南,140/90mmHg,血压值只是浮在水面的表象 血管病变才是高血压的本质,综合国内外共识：高血压本质是心血管综合征,2005年ACC提出VHP（血管-高血压-预防）：将血管疾病、高血压和预防
8、三者做为一个整体来对待,2009年ASH：高血压是一种“由多种病因相互作用所致、复杂的、进行性的心血管综合征”,2010中国高血压防治指南：高血压是一种“心血管综合征”应根据心血管总体风险，决定治疗措施应关注对心血管危险因素的综合干预,绝大多数轻度高血压患者已发生动脉结构和功能改变,Journal of Hypertension 2001,19:921-930,入选的轻度高血压患者中97%发生了以腔壁比率增加为特征的血管重塑，58%发生了以最大乙酰胆碱化反应降低为特征的内皮功能障碍,结构异常：腔壁比率高于正常血压组的平均值1SD；内皮功能异常：最大乙酰胆碱化反应小于正常血压组的平均值2SD,发
9、生率（%）,腔壁比率(结构异常),最大乙酰胆碱化反应(功能改变),2010版中国高血压防治指南强调：血管指标是独立于血压的心血管事件预测因素,颈动脉内中膜厚度（IMT）和粥样斑块可独立于血压水平预测心血管事件,脉搏波传导速度（PWV）增快是心血管事件的独立预测因素,BP,BP,BP,BP,代谢综合征血脂异常高血压,LVHIMT微量蛋白尿轻度肾病近期糖尿病,心梗卒中心衰ESRD,心绞痛TIA跛行蛋白尿中度肾病糖尿病,亚临床器官损害,危险因素,临床疾病,心血管事件,死亡,Zanchetti et al.,J Hypertens 2005;23:1113,高血压的本质是心血管综合征，病程早期达标，阻
10、断血管重塑，获益更大,ACTION研究回顾性分析：拜新同治疗6周时SBP控制越好，终点事件越少,主要疗效终点,任何心血管事件,心肌梗死,致残性卒中,2011 APCH poster,确诊高血压,单药治疗血压160/100mmHg;或低危患者,联合治疗血压160/100mmHg;或高于目标血压20/10mmHg的高危患者,C A D B,C+A+D C+A+B A+D+,F C+A A+D C+B C+D,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B A+D+,可再加其他降压药，如可乐定等,第一步,第三步,第二步,A:ACEI或ARB B:受体阻滞剂 C:二氢吡啶类钙通道阻滞剂 D
11、:噻嗪类利尿剂：受体阻滞剂 F:低剂量固定复方制剂,降压治疗流程：CCB贯穿始终,CCB联合治疗的基石,注：D-CCB：二氢吡啶类CCB,指南推荐的长效CCB,2010中国高血压防治指南,玄宁2.5mg（n=37）络活喜5mg（n=32）,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,75%,70%,85%,65%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,谷/峰比均50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比50%标准,长效CCB的T/P比值高，降压作用持久,美国FDAT/P比值下线,研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 首都医科大学宣武医院 首都医科大学北
12、京安贞医院 卫生部中日友好医院 首都医科大学北京朝阳医院,随访期：8周,近年高血压联合治疗试验,试验 优化组合对照组合LIFE ARB DBB DADVANCEACEI+DPL OFEVERCCB+DD OHYVETD ACEIPL O ONTARGETACEI+ARBACEI OASCOT CCB+ACEI BK+DACCOMPLISH ACEI+CCB ACEI+DCHIEF CCB+ARB CCB+D,2010年中国高血压指南常用降压药的种类,钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)利尿药受体阻滞剂低剂量复方制剂以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可
13、作为高血压初始或维持治疗的选择药物。,降压联合治疗方案推荐,优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARB利尿剂+阻滞剂 ACEI+阻滞剂D-CCB+ACEI阻滞剂+阻滞剂 ARB+阻滞ARB+噻嗪利尿剂D-CCB+保钾利尿剂 ACEI+ARBACEI+噻嗪利尿剂利尿剂+保钾利尿剂 中枢作用药+阻滞剂D-CCB+噻嗪利尿剂 D-CCB+阻滞剂 D-CCB：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。,2009年基层版中国高血压指南表7 基层小剂量两种药联合方案（范例）,价格低廉药物的组合方案 价格中上药物的组合方案C+D方案：尼群地平+氢氯噻嗪；硝苯地
14、平+氢氯噻嗪 氨氯地平+复方阿米洛利；非洛地平+氢氯噻嗪；A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利；氨氯地平+替米沙坦；氨氯地平+培哚普利；C+A方案：硝苯地平+卡托普利；依那普利+硝苯地平；非洛地平+卡托普利；贝那普利+氨氯地平；拉西地平+依那普利；缬沙坦+氨氯地平；左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平+依那普利；C+B方案：尼群地平+阿替洛尔；硝苯地平+美托洛尔 氨氯地平+比索洛尔；非洛地平+美托洛尔；A+D或 吲达帕胺+卡托普利；卡托普利+氢氯噻嗪 氯沙坦+氢氯噻嗪；贝那普利+氢氯噻嗪D+A方案：缬沙坦+氢氯噻嗪；厄贝沙坦+氢氯噻嗪 吲达帕胺+依那普利 吲达帕胺+替米沙坦；注：A：AC
15、EI或ARB；B：小剂量阻滞剂；C：钙拮抗剂（二氢吡啶类）；D：小剂量利尿剂；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；此表7仅为范例，其它合理组合方案仍可使用。,ARB/噻嗪类利尿剂,联合治疗优势：加强降压疗效不同作用机制（抑制RAS，利尿）抵消部分不良反应（血钾平衡）改善治疗依从性,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,自治疗开始的时间（月）,21%,17%,患者比率（%）,固定复方制剂2片药物同时服用,固定复方制剂较2片药物同服依从性高,CCB氨氯地平联合降压治疗主要临床试验,ASCOT
16、-BPLA:Treatment algorithm for BP targets,19,342 patients4079 ywithU N T R E A T E DSBP 160 mmHg and/orDBP 100 mmHg ORT R E A T E D SBP 140 mmHg and/or DBP 90 mmHg,In each arm,pts with total cholesterol 6.5 mmol/L randomized to atorvastatin(10 mg)or placebo daily(n=10,297),RANDOMIZATION,Atenolol50 mg
17、,Amlo5 mg,Amlo10 mg,Atenolol100 mg,Amlo 10 mg+peri 4 mg,Amlo 10 mg+peri 8 mg(2 x 4 mg),Amlo 10 mg+peri 8 mg(2 x 4 mg)+doxa 4 mg,Amlo 10 mg+peri 8 mg(2 x 4 mg)+doxa 8 mg,Atenolol100 mg+BFZ 2.5 mg+K+,Atenolol100 mg+BFZ 2.5 mg+K+doxa 4 mg,Atenolol100 mg+BFZ 1.25 mg+K+,Atenolol100 mg+BFZ 2.5 mg+K+doxa 8
18、 mg,5 Years or 1150 primary events,BP medication titrated to achieve target:No diabetes:140/90 mm Hg Diabetes:130/80 mm Hg,Sever PS et al.J Hypertens.2001;19:1139-47.,Amlo=amlodipine;Peri=perindopril;Doxa=doxazosin GITS(Gastrointestinal Transport System);BFZ=bendroflumethiazide,Secondary endpointsNo
19、nfatal MI(excluding silent)7.4 8.5+fatal CHDTotal coronary endpoint14.6 16.8Total CV events and procedures 27.4 32.8 All-cause mortality13.9 15.5 CV mortality4.9 6.5 Fatal/nonfatal stroke6.2 8.1 Fatal/nonfatal HF2.5 3.0 Tertiary endpointsDevelopment of diabetes11.0 15.9 Development of renal impairme
20、nt7.7 9.1,Rate/1000patient years,Amlodipine-based*(n=9639),Atenolol-based(n=9618),0.05 0.010.0001 0.05 0.001 0.001 NS 0.0001 0.05,P,Amlodipine-based better,Atenolol-based better,0.50,0.70,1.00,1.45,2.00,ASCOT-BPLA:Additional reductions in group receiving the amlodipine-based regimen,Unadjusted risk
21、reduction,Rate/1000patient years,Dahlf B et al;ASCOT Investigators.Lancet.2005;366:895-906.,*Amlodipine 510 mg perindopril 48 mg prnAtenolol 50100 mg bendroflumethiazide 1.252.5 mg/potassium prn,ACCOMPLISH:研究设计,Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A,*Beta blockers;alpha blockers;clonidi
22、ne;(loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg+benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg+HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg+HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg+benazepril 40 mg,Amlodipine 1
23、0+benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg+HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg;130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,重要终点的分析,复合CV 死亡率/发病率CV 死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints,based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to
24、-treat population),Risk Ratio(95%),Favors CCB/ACEI,Favors ACEI/HCTZ,0.80(0.720.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17),中期 数据 Mar 08,国家十一五科技计划：高血压综合防治研究Chinese Hypertension Intervention EFficacy(CHIEF)study,课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 指导委员会主席：刘力生 课题负责人
25、：王 文主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位研究立项资助：国家科技部组织管理：国家卫生部研究药品资助：东瑞制药公司,中国高血压系列临床研究,TimeTrial Study Drugs CVD Risk1987 Syst-China,STONECCB 1993PATSDiuretics 2000FEVERCCB+diuretics 2006CHIEFCCB+ARB？+Statin？,多中心综合干预临床试验方法,1，降压治疗：采用中心随机盲终点评估的方法 A组：氨氯地平+替米沙坦 B组：氨氯地平+复方阿米洛利2，调脂治疗：降压试验中正常偏高总胆固醇（4.0-6.1 mmol/L）的患
26、者随机用小剂量辛伐他汀10mg/d或常规调脂治疗3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒、减重、运动等方面的患者与医生的教育,-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M,Run-in period Randomization,A=氨氯地平（安内真）;T=替米沙坦(安内强)D=复方盐酸阿米洛利（安利亚）,CHIEF 研究方案,W:week；M:month,SBP/DBP target140/90mmHg for general hypertensive130/80mmHg for diabetes or neph
27、ropathy(Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension),Run-in,CHIEF 研究血压下降趋势图两组8周时平均血压即已降到133/80mmHg（BP change）,A+T,A+D,TO：2008/7/15,SBP（mmHg）,DBP(mmHg),CHIEF 血压控制率两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗3年血压控制率均超过85%,Control rate,weeks,80%70%,CCB+替米沙坦,CCB+利尿剂,TO：2008/7/15,主要终点事件,主要终点事件：脑卒中：心梗=5：1 心脑血管
28、病死亡150例；（肿瘤死亡 65例）,降压分支研究停止研究降压药物治疗的原因,随访3年两组治疗依从性好，停止研究药物使用率低于4%。阿米洛利组停止研究治疗者略多于替米沙坦组,三项CCB联合试验治疗组用药比较,试验氨氯地平联合药 治疗后血压ASCOT510mg培哚普利 48mg 136/77ACCOMPLISH510mg贝那普利 2040mg130/73CHIEF2.55mg替米沙坦 40-80mg130/80对象：高血压伴心血管危险因素方法：随机对照试验方法样本：10000 例终点：心血管事件随访:45 年,优化联合治疗方案的证据,D+ACEIHYVET,ADVANCEARB+DLIFE，VA
29、LUED+CCBFEVERCCB+ACEIASCOT,ACCOMPLISHCCB+ARBCHIEFCCB+BK-,高血压的优化治疗目标,高血压是心血管综合症，根据总的危险综合干预合理用药，长期平稳有效控制血压优化联合降压治疗实现大部分高血压患者血压达标：一般患者140/90；高危患者130/80 mmHg明显减少心脑血管事件，改善生活质量,降压治疗的血压目标问题,规范化降压治疗对一般高血压患者没有必要过多顾虑 J型曲线问题；对冠状动脉严重狭窄、高龄、双侧颈动脉严重狭窄患者，血压不宜降的过低；目前没有血压低限目标值；冠心病DBP低于60 mmHg时慎重降压;根据患者的耐受性，逐步降低血压水平。FEVER研究9711例高血压随访4年血压降至120/70 mmHg 时心脑事件发生率最低：,总 结,高血压是一种“心血管综合症”关注血管风险，综合干预初始小剂量联合治疗可改善血压控制率4 优化联合降压治疗方案：CCB+ARBCCB+ACEIARB+DACEI+DCCB+DCCB+BK,高血压研究网站：卫生部心防中心网站：王文:谢谢！,
