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1、高血压病治疗新策略“SELECT”-优化治疗,徐成斌北京大学人民医院,领先并不总是值得庆贺!,2007年ESH/ESC高血压治疗指南,为高血压治疗最新策略举起明灯，再次强调高血压病诊断治疗的心血管病总危险概念增加检测靶器官（心，血管，肾，视乳头（眼底），脑）亚临床损害扩大了高危极高危人群，提出高危及极高危患者的高血压靶目标值；控制心血管病总危险因素，靶器官亚临床损害，糖尿病及确诊心血管病或肾脏病,引言,危险因素高血压糖尿病血脂异常,动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展),组织损伤(心梗中风肾功能不全),靶器官损害,死亡,氧化和机械应急/炎症,早期组织功能失调,病理性重构,心血管和肾脏病理生理事件链
2、,Circulation.2006;114:2850-2870.,终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病),HOPEEUROPAPEACE,GISSI-3ISIS-4,AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROAD,ALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH,高血压治疗的目的,最大程度的降低心血管疾病发病和死亡的总危险这需要治疗已升高的血压及所有已明确的可逆危险因素.,Mancia G et al.J Hypertens 2007;25:1105-1187.,？,“SELECT”-优化治疗,如何治疗血压及逆转可能的危险因
3、素达到最大限度降低死亡和心血管事件,Smooth Reduction-平稳降压,S,如何理解平稳降压,平稳降压主要指(1)24小时控制血压平稳下降，减少血压波动即变异，(2)抑制血压的晨峰现象，以降低心血管事件。动态血压研显示平稳降压与波动性降压对靶器官的保护不同，24小时平稳降压能更好逆转左心室肥厚即保护靶器官。血压变异指一定时间内血压波动程度，它独立于平均血压能加重靶器官损害，明显增加心脑血管病的发生率和死亡率，,降压平稳性指标平滑指数(SI),Parat et al,J Hypertension 1998.,给药后时间,BP(mmHg),平滑指数(SI)的定义，是给药后血压每小时变化值的
4、均值与标准差的比值。,选择降压药物,要平稳降压和控制晨峰现象选择降压药物，血药浓度谷-峰比大于50且有较高平滑指数的降压药物，以控制服药后18-24小时的血压水平。现有的长效CCB和ACEI(如洛汀新)、ARB、长效受体阻滞剂都可使用。更改服药时间，早晨服药为临睡前亦是实用方法。为平稳降压及控制高血压晨峰不宜选用短效药物，如短效硝苯吡啶片。,洛汀新24小时动态血压趋势图,洛汀新临床协作组临床验证总结报告,洛汀新谷/峰比值:收缩压69.6%,Early Reduction-早期降压,E,高血压患者早期降压达到靶目标对改善预后有重要意义,Number at risk,Valsartan,7,649
5、,7,459,7,407,7,250,7,085,6,732,6,906,6,536,5,911,3,765,1,474,6,349,Reproduced from The Lancet,363,Julius et al.pp.202231Copyright 2004,with permission from Elsevier,Time(months),0 6121824303642 48 54 60 66,Proportion of patients with first event(%),Valsartan-based regimen,Amlodipine-based regimen,HR
6、=1.03;95%CI=0.941.14;p=0.49,14121086420,Rate of Cardiac Events Similar for Valsartan and Amlodipine:VALUE,VALUE=Valsartan AntihypertensiveLong-term Use Evaluation,血压数值并不能决定一切,早期降压要考虑正常高值(高血压前期的干预，研究显示成人高血压界定为140/90mmHg是人为的)，正常高值120-139/80-89mmHg即增加心血管病风险，现有指南主张生活方式干预最近ESH2007高血压指南中已提出含并危险因素者即使120-13
7、9/80-89mmHg血压的患者亦应药物干预。,正常高值(高血压前期)患病率,美国(Med Sci:Monit,2005;11(R403-09)31%年龄较正：男39%，女23.1%)中国黑龙江。一项研究患病率47%，男51.2%,女42.6%(Cir J 2007,71:550-53)高血压前期风险 Framingham 研究(JAMA 2002;287:1003-1010)高血压前期进展为临床高血压易患因素多，包括内皮功能异常，小动脉壁增厚，血管收缩增强，交感及RAAS激活等。4年后进展为高血压比例为49.5%（95%CI 42.6%56.4%）显著高于理想高血压人群25.5%，95%CI
8、 20.4%-31.4%75岁以上高血压前期患者研究(Hyertention 2000;35:544-49)进展为高血压90%发生心血管事件风险增加1.8倍,772例3065岁，血压130139/89 mm Hg，采用药物坎地沙坦16 mg/d(391例)与安慰剂组(381例)对照，治疗2年，停药后观察2年。结果2年血压升高2.0/1.1 mm Hg。2年高血压发生率药物组13.6，安慰剂组40.4，相对危险减少66(RR 0.34,P=0.001),4年时高血压发生率53.2比63.0，(RR 0.84，P=0.007)；严重不良事件药物组3.5，安慰剂组5.9表明 4年内约有2/3血压为正
9、常高值(或称高血压前期)患者发展成高血压，2年内只需治疗4例高血压前期患者就能预防1例发展成高血压,美国TROPH研究,Long-Term Reduction-长期降压,L,长期性的重要性,高血压治疗的长期性要有足够重视，只有长期治疗达到靶目标值 才能显著减少脑卒中、心肌梗死及其他相关的心血管事件，持续时间越长，心血管事件越低，心血管危险越低。大规模临床试验，不论荟萃分析(BPLTCC)，降压药物与安慰剂对比，或新药(ACEI或ARB,CCB与老药利尿剂、受体阻滞剂)可见到经历几年才有显著降低心脑血管事件及死亡。,Effective Reduction-有效降压,E,Cumulative In
10、cidence of Cardiovascular Events in Men,Vasan RS et al.N Engl J Med.2001;345:1291-1297.,CumulativeIncidence(%),Time(y),High-normal,Normal,Optimal,2mmHg=710%the Risk of CVD Events,Meta-analysis of 61 prospective,observational studies1 million adults12.7 million person-years,2 mmHg decrease in mean SB
11、P,10%reduction in risk of stroke mortality,7%reduction in risk of ischaemic heart disease mortality,Lewington et al.Lancet 2002;360:190313,降到多低？,高血压的界定是人为的，心血管危险与血压之间的相互关系是成连续性的，并无较低的阈值。有效降压治疗的目标应当达到患者能耐受的最大限度的血压下降，取得最大程度的减少心血管危险。不断增加的证据说明，危险下降的主要决定因素是达到的血压水平，即靶目标值。高血压患者由于其血压级别含并危险因素多少，有无靶器官损害，伴随心血管
12、病及肾脏损害，评估总危险，分为低危、中危、高危极高危。,Combination Therapy-联合治疗,C,哪些患者需要联合治疗？,绝大部分高血压患者级(BP160/100mmHg)以上即使级高血压合并3项危险因素或已有靶器官损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危/极高危患者老年高血压，收缩期高血压患者超过目标血压20/10mmHg的患者,Average no.of antihypertensive medications,1,2,3,4,Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Goal,Trial(SBP ac
13、hieved),Reproduced from Am J Med 116(5A),Bakris et al.pp.30S8.Copyright 2004,with permission from Elsevier;Dahlf et al.Lancet 2005;366:895906,ASCOT-BPLA(136.9 mmHg),ALLHAT(138 mmHg),IDNT(138 mmHg),RENAAL(141 mmHg),UKPDS(144 mmHg),ABCD(132 mmHg),MDRD(132 mmHg),HOT(138 mmHg),AASK(128 mmHg),受体阻滞剂由于缺乏大规
14、模循证医学试验的证据已不在推荐之列。ESH/ESC2007年指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的病人中不宜应用。噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联用可防噻嗪类引起低血钾及预防猝死，预防葡萄糖耐受不良及减少糖尿病引起低血钾。ACEI与ARB的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但2种组合的优势尚需更多证据。推荐的优化联合为钙拮抗剂联合ACEI，或ARB,或-阻滞剂，实线代表普通高血压人群首选的联合用药。,哪些降压药物联合属于优化方案？,联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效果:SELECT-COMB 研究,Neutel JM,Smith DH,Weber MAJ Clin
15、Hypertens.2005;7:641-646,联合治疗血压下降显著,意向治疗人群24小时动态血压监测收缩压/舒张压距基线的变化,联合治疗对比氨氯地平及洛汀新单药治疗,P0.0001,P0.0001,洛汀新有效避免CCB引起的水肿,新发外周水肿：洛汀新/氨氯地平联合治疗组低于单用氨氯地平组,3.8%,9.4%,%新发外周水肿,减少60%,J Clin Hypertens.2005;7:641-646,Complementary Effects of a CCB/ACEI Reduction of CCB-associated Edema,Messerli et al.Am J Hyperte
16、ns 2001;14:9789,Arterialdilation(CCB andACEI),Venousdilation(ACEI),Capillary bed,Kenneth A Jamerson,MDUniversity of Michigan Ann Arbor,MichiganASH Scientific Session,Late BreakerMonday,May 21,2007Chicago,Illinois,收缩期高血压患者应用联合治疗避免心血管事件的研究(ACCOMPLISH)Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination
17、Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,研究基线 BP 终末BPHOT175/105142/83CAPPP161/99150/90STOP-2194/98159/81NORDIL173/106151/88INSIGHT173/99138/82LIFE174/98145/81 ALLHAT145/83136/76VALUE 154/88138/79ASCOT-LLA 164/95 138/80ASCOT-BPLA 164/95 137/78ACCOMPLISH 145/80 132/74*Interim BP results S
18、till Blinded,BP组结果-优越的血压控制率,Jamerson KA,et al.Late Breaker Presentation,22nd Scientific Session ASH 2007,结 论,经过18个月治疗，本研究的血压控制率是迄今为止所有试验中最高:总控制率(140/90 mmHg)从37%增加至 76%平均SBP下降从145下降至131 mmHg不同性别及年龄亚组基本相似糖尿病组平均 SBP降至131 mmHg 低血压的发生率为1.8%亚组的结果为扩大联合治疗作为初始治疗的应用范围提供了证据该研究的最终目的是为了证实特定联合治疗的临床益处,RASI 联合治疗的核
19、心,？,含RASI与不含RASI的治疗方案对心血管终点的影响,Weir MR,J Clin Hypertens 2006;8:99-105,Weir MR,J Clin Hypertens 2006;8:99-105,含RASI与不含RASI的治疗方案对心血管终点的影响,41,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,组织洛汀新、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,TOTAL Risk Reductio
20、n-总危险治疗所有相关的可逆性危险因素,T,总危险治疗,高危/极高危病人有临床心脑血管病，肾脏疾病，糖尿病患者，除治疗其原发伴随疾病外，血压控制靶目标为130/80mmHg,患者糖尿病肾病尿蛋白排出1g/24小时，血压则为125/75 mmHg更佳。调脂药物有确诊心血管病或2型糖尿病患者应考虑他汀疗法使血浆TC及LDL-C分别降到4.5mmol/L(175mg/dl)及2.6mmol/L(100mg/dl),极高危病人可再低些为2.01mmol/L(80mg/dl)。高血压病人无明显心血管病，但有心血管高危险(10年内20事件危险)应考虑他汀治疗，即使基线TC及LDL-C并不升高。,总危险治疗
21、,抗血小板治疗，无心血管事件的高血压病人，若无溃疡病及其他出血危险,应用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)，年龄50岁，血清肌酐程度轻度升高或有一项高心血管危险都应服阿司匹林，但为了避免脑出血的危险，应在血压控制后加服抗血小板治疗。血糖控制：有效血糖控制在高血压及糖尿病患者极为重要，这种病人饮食控制及药物治疗糖尿病应将空腹血糖6.1mmol/L(108mg/dl)糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%(至少应7.0%).降压与降脂药物联合治疗高血压病伴有高胆固醇症病人的大型随机对照研究ASCOT试验，是较全面控制高血压及多个有关心血管危险因素的典型。,小 结,随着循证医学的不断发展与完善，对高
22、血压病及伴随危险因素与伴随疾病的研究，需将高血压病发生心血管事件及死亡的风险作危险评估，区分低危、中危、高危及极高危。治疗策略上高举明灯，控制总危险，不仅控制高血压本身而是要逆转所有的危险因素，即控制总危险的策略是降低心血管事件及死亡的关键。但循证医学是群体治疗，临床实践中治疗病人是个体治疗，患者千变万化差异很大且随时间所变化，很多病人不符合循征临床试验的入选与排除标准，因此，广大临床工作者在面对高血压病人时，作出个体化的危险评估与治疗策略,Smooth Reduction-平稳降压,S,Early Reduction-早期降压,E,Long-Term Reduction-长期降压,L,Effective Reduction-有效降压,E,Combination Therapy-联合治疗,C,TOTAL Risk Reduction-总危险治疗所有相关的可逆性危险因素,T,治疗血压及逆转所有相关的危险因素达到最大限度降低死亡和心血管事件,
