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1、Better diagnosis begins with POCT(Poin Care Of Test),心脏标志物简介,暂时性脑缺血(TIA)缺血性中风严重腿部缺血,不稳定心胶痛(UA),急性心肌梗死(AMI),Adapted from:Stary H.C.Circulation.1995;92:1355-1374 Fuster V.Vasc Med.1998;3:231-239Ross R.NEJM.1999;340:115-126,斑块形成稳定性心胶痛间歇性跛行,心血管疾病(CVD):一个连续渐进的过程,坏死,末期心衰,动脉粥样硬化,血栓,心血管疾病(CVD):一个连续渐进的过程,心血管
2、疾病(CVD):连续渐进过程中的检测指标,炎症:,心血管疾病(CVD):主要的心脏标志物,心肌损伤:,左心室肥大,充血性心衰,MPO,hs-CRP,NT-proBNP,cTnI,Myo,CK-MB mass,高血压及坏死,心脏 重塑,末期心衰,心血管疾病(CVD)中主要的心脏标志物释放时间图释,Data on File,心肌损伤标志物检测 cTnI,Myo,CK-MB mass,心肌损伤标志物检测介绍,心肌坏死导致受损心肌细胞释放多种心肌标志物进入外周血，随着医学科学的发展，检测心肌损伤标志物成为确诊ACS的最主要的手段 特别是当ACS 的其他指征和检测显示阴性或可疑时，血中心肌标志物的测定对
3、于MI的诊断就更具有不可替代的作用心肌细胞缺血后改变：缺血导致缺氧，而心肌细胞膜的完整性是靠氧气带动的一些反应维持的，当缺氧时这些反应不再继续或以一种异常的方式进行，导致细胞膜完整性受损，细胞内的物质便释放出来释放的顺序通常是浓度高、体积小、位于胞浆内的物质，然后便是浓度低、体积大、位于细胞内固定结构中的物质,目前实验室进行的心肌标志物检测包括:CPK、CK-MB,LD,AST,cTnI,Myo等大多进行的是酶学方法的检测，检测结果的灵敏性和特异性受到影响大多的检测进行的是单项或定性检测，会产生漏诊和假阳性大多的检测耗时较长，不利于临床对心梗病人进行快速反应的及时治疗,心肌损伤标志物检测介绍,
4、目前实验室检查,收缩蛋白,细胞核,受损心肌细胞,CTnI,CK-MB,Myo,心肌损伤标志物释放模式图,心肌损伤标志物检测介绍,受损细胞膜,心肌损伤标志物,肌红蛋白（Myoglobin，Myo）：肌红蛋白是存在于心肌和骨骼肌胞浆中的亚铁血红蛋白，分子量为17500，半衰期约15分钟 分子量小，组织/血清中的浓度比值大、以及血清中清除率快是目前心肌受损后最早发生异常的心肌蛋白标志物 Myo无心肌特异性肌红蛋白的阴性有助于排除AMI的诊断 使用该标志物的最佳战略是利用它的高阴性预测值和灵敏度以排除心肌梗死,心肌损伤标志物,CK-MB质量（mass）：应用免疫技术分析CK-MB质量最初始于1985年
5、使用单克隆抗体作为结合及信号抗体的免疫分析药盒已经商品化已证实CK-MB质量测定的分析性能优于其活性测定，它已经成为AMI诊断的常规新指标由于血液中CK-MB结果受到骨骼肌CK-MB的影响，其特异性不如cTnT和cTnI,心肌损伤标志物,心肌肌钙蛋白（Cardiac tropnin，cTn）：包括：Cardiac tropnin T，cTnT和 Cardiac tropnin I，cTnI 肌钙蛋白（Tn）是横纹肌收缩的重要调节蛋白，它包括三个亚单位：肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白I（TnI）、肌钙蛋白T（TnT）心肌肌钙蛋（cTn）白三种亚单位：cTnC、cTnI、cTnT cTn为心肌的调
6、节单位，在控制心肌收缩中起重要作用 正常人血清中的cTnT和cTnI的水平很低，心肌病变时可成百倍升高当心肌缺血缺氧，发生变性坏死，细胞膜破损时，cTnI、cTnT弥散进入细胞间质，较早地出现在外周血中心肌肌钙蛋白在发病后出现较早（3-12小时），持续时间长（4-10天）对心肌损伤的敏感性和特异性高，故是目前诊断AMI最好的确定标志物 1994-1995年cTnT、cTnI分别被美国FDA批准用于临床AMI诊断,心肌损伤标志物,心肌肌钙蛋白的主要不同点 cTnT和cTnI均为心肌损伤释放的结构蛋白，应用时各具特点 cTnT在心脏有四种亚型，且随不同发育阶段，其亚型数量也存在变化，各亚型间也有差
7、异，与骨骼肌含相同结构，从而导致cTnT测定的特异性低于cTnI在肾衰、骨骼肌损伤、横纹肌溶解病、肺炎、败血症等，血中cTnT也可增高，在检测时会出现假阳性结果 cTnI因在心肌中无其它亚型存在，是一种理想的心肌细胞特异性标志物，特异性好于cTnT小儿心肌中，一般来说在45岁之前主要是cTnI，9个月之前只含cTnI而没有cTnT cTnI的分子量也小于cTnT，故cTnI在AMI发病时比cTnT早释放入血,心脏损伤标志物的检测,Myoglobin（肌红蛋白）13小时升高48小时达到高峰2036小时回到正常水平,Myoglobin（肌红蛋白）AMI早期诊断最重要的指标AMI复发检测最灵敏的指标
8、主要利用早期的阴性排除值,CK-MB（肌酸激酶同工酶）AMI诊断临床医生最信赖的心肌酶介入治疗的标志物非ST段抬高心肌梗死最具价值的标志物,Troponin I（肌钙蛋白-I）在心肌损伤检测中具有无与伦比的灵敏度和特异性现在AMI诊断的“金标准”,CK-MB（肌酸激酶同工酶）38小时升高824小时达到高峰3天回到正常水平,Troponin I（肌钙蛋白-I）48小时升高816小时达到高峰510天回到正常水平,急性心肌梗塞早期诊断收益,Source:Adapted from National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee,“E
9、mergency Department;Rapid Identification and Treatment of Patients with Acute Myocardial Infarction”,National Heart,Lung and Blood Institute National Institute of Health,September 1993.,最具临床意义,有临床意义,无临床意义,药物再灌注时间（小时）,最大收益百分数,AMI引发心源性猝死,2007年医科院研究结果提示,我国心脏性猝死发生率为41.84/10万，全国每年约为54.4万，男性高于女性心脏病突发猝死名人：
10、马季、高秀敏、古月、王小波、侯耀文,切记：时间就是生命！,心功能失代偿标志物检测,NT-proBNP/BNP在CHF诊断、危险分层、治疗及预后评估的临床应用价值,心力衰竭,心力衰竭（heart failure，HF）泛指心脏在有适量静脉回流的情况下，不能维持足够的心输出量，以致组织血流减少，肺循环和（或）体循环淤血的一种病理状态。心力衰竭见于各种心血管疾病，可分为急性或慢性心力衰竭，左心、右心或全心衰竭。症状：心脏扩大；呼吸困难；紫绀；颈静脉怒张；肝大；水肿（下肢水肿、腹水）；静脉压增高,问 题？,主要依靠病史、症状、影像资料及医生经验大约50%患者有过不同程度的误诊，医疗资源浪费 特别是早期
11、,多数病人(60%）属于NHYA I or II,有或无轻微无确定性的症状-症状无法鉴别心源性或非心源性病因不便于对不同患者进行科学治疗和动态观察,生化标志物？,NT-proBNP/BNP诊断心力衰竭的新指标,2000年11月，FDA通过并批准了一种新的CHF检测方法BNP测试(Biosite,Inc.,San Diego,CA)许多权威心血管杂志对NT-proBNP/BNP检测进行了报导:The New England Journal of MedicineJournal of the American College of CardiologyEuropean of Heart Journ
12、alCirculation American Heart Journal Clinical Chemistry General Cardiology,有关BNP/NT-proBNP的Guideline,美国ACC/AHA已经将BNP列为诊断HF的标准之一（2001年 ACC/AHA 心力衰竭指南）欧洲心脏病协会在其制定的准则中指出BNP在心衰诊断中具有一定临床意义（W.J.Remme and K.Swedberg,European Heart Journal 2001）BNP应该作为临床中的“金标准”CardiovascMed.2003;4(2);72-80 在急诊室即刻进行创旁BNP检测比应
13、用包括病史、体检和传统的实验室检测指标、胸部X线等方法的诊断准确性更高 European Heart Journal(2003)24,1710-1718BNP Consensus Panel 2004:A Clinical Approach for the Diagnostic,Prognostic,Screening,Treatment Monitoring,and Therapeutic Roles of Natriuretic Peptides in Cardiovascular Diseases(CHF.2004;105 suppl 3:130)2004 CHF,Inc.冠状动脉疾病和
14、心力衰竭时心脏标志物临床检测应用建议中华检验医学杂志2006年9月第29卷第9期,有关BNP/NT-proBNP的Guideline,The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE)study.Am J Cardiol 2005;95:948954.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure:executive summary(update 2005):the Task Force for
15、 the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology.Eur Heart J 2005;26:11151140.National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines:clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure.Circulation 2007;116:e99e109.N
16、ational Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine practice guidelines:analytical issues for biomarkers of heart failure.Circulation 2007;116:e95e98.,Suspected LV dysfunction because of signs,HF or LV dysfunction unlikely,
17、normal,Assess presence of cardiac disease by ECG,X-rayor BNP/NT-proBNP,abnormal,Imaginig by echocardiography(nuclear angiography or MRI),continue,abnormal,normal,European Heart Journal 2005;26:1115,Suspected heart failure because of symptoms and sign,HF诊断指南,2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南-1,2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治
18、疗指南-2,2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南-2,NT-proBNP2000 pg/ml 诊断心力衰竭4002000pg/ml 灰区心功能：呼吸困难-心源性？/非心源性？缺血性：ACS、AMI？其他因素：左室肥厚、心动过速、右室负荷过重、心肌缺血、低氧血症、肾功能不全、高龄、肝硬化、脓毒血症、感染,Diagnosis,BNP/NT-proBNP用于临床诊断,Elevation of Plasma Brain Natriuretic Peptide Is a Hallmark of Diastolic Heart Failure Independent of Ventricular H
19、ypertrophy,Yamaguchi H et al.,J Am Coll Cardiol.2004;43(1):55-60,Correction of misdiagnosed cases,Maisel,A.et al.J.American College of Cardiology,Vol 37,No.2,2001,using BNP at 80 pg/ml,They found that admission plasma BNP concentrations more accurately reflected the final diagnosis than did ejection
20、 fraction levels or ANP plasma concentrations,急性呼吸困难患者中氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）浓度,Januzzi JL Jr,Camargo CA,Anwaruddin S,Baggish AL,Chen AA,Krauser DG,Tung R,Cameron R,Nagurney JT,Chae CU,et al.The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE)study.Am J Cardiol 2005;95:
21、948954.,相对于临床判断比较氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）检测的结果,呼吸困难原因鉴别 心源性/肺源性,图1：伴有呼吸困难的心衰患者或其他病因的患者的NT-proBNP水平*与其他没有心脏病变的呼吸困难相比P0.001The European Journal Heart Failure 2004 63-70 N-terminal pro-brain natriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea,经临床验证的NT-proBNP检测应用于急性呼吸困难患者评价和治疗决
22、策选择的判断法则,Januzzi JL Jr,Camargo CA,Anwaruddin S,Baggish AL,Chen AA,Krauser DG,Tung R,Cameron R,Nagurney JT,Chae CU,et al.The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department(PRIDE)study.Am J Cardiol 2005;95:948954.,Prognosis,BNP/NT-proBNP用于预后评估,Treatment intensification&/or hom
23、e-based intervention might be considered for patients at higher risk(BNP 350 pg/mL),93%risk(31%1 month),60%risk,16%risk,Death or readmission at 6 months,Death or rehospitalization rates according to discharge B-type natriuretic peptide(BNP),J Am Coll Cardiol.2004;43(4):635641,STEMI=ST-segment elevat
24、ion myocardial infarction;NSTEACS=non-ST-segment elevation acute coronary syndrome;UA=unstable angina pectoris,B-type natriuretic peptide(BNP)levels and risk of death in acute coronary syndrome,N Engl J Med.2001;105:7601765,在急性不稳定性HF中发作时NT-proBNP值和短期死亡率的关系,NT-proBNP testing for diagnosis and short-t
25、erm prognosis in acute destabilized heart failure:an international pooled analysis of 1256 patients.The International Collaborative of NT-proBNP Study.Eur Heart J 2006;27:330337.,在急性冠脉综合征中判断预后的NT-proBNP值,在非稳定性缺血性心脏病患者中，死亡率与NT-proBNP值成正比NT-proBNP独立于其他风险预测因素,N-terminal pro-brain natriuretic peptide an
26、d other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease:a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries(GUSTO)-IV substudy.Circulation 2003;108:275281,血浆N末端B型利钠肽原对预测心力衰竭患者住院病死率的价值,阜外医院 韦丙奇 杨跃进 张
27、健 等中华心血管病杂志 2009-6目的评价入院时NT-proBNP 在预测失代偿心力衰竭（心衰）患者住院病死率中的价值。方法连续检测804例住院的失代偿心衰患者入院时血浆NT-proBNP浓度。通过ROC曲线下面积评价血浆NT-proBNP浓度在判断心衰患者住院死亡中的价值并找出其切点。应用单因素和多元回归分析判断血浆NT-proBNP是否为心衰患者住院死亡的的独立预测因素,结果,804例心衰患者中有64例住院期间死亡，死亡组血浆NT-proBNP浓度显著高于存活组中位数（第25百分位数，第75百分位数）分别为4321.1（3063.8，6606.5）pmol/L与1921.6（873.9，
28、3739.2）pmol/L,P0.01。血浆NT-proBNP判断住院死亡的ROC曲线下面积是0.772（95%CI:0.7180.825,P0.01),结论,入院时血浆NT-proBNP是急性失代偿心衰患者住院死亡的独立预测因素。以3500pmol/L（约30000pg/ml）为切点，预测住院死亡的敏感性、特异性和准确性均超过70%，阴性预测值高达96.6%。大于30000pg/mL的住院病死率5倍于低于此值者。,Screening NT-proBNP/BNP用于筛选,NT-proBNP/BNP筛选高危人群目前NT-proBNP/BNP测试不适合用于筛选无症状的低危的左室收缩功能不全病人 N
29、T-proBNP/BNP测试可能有一定价值用于筛选高危的亚组人群，例如心肌梗死后、糖尿病、长时间血压未控制的高血压等疾病的高危亚组人群，仍强调超声检查依然是评价这类病人左室功能的主要方法,Treatment monitoring,BNP/NT-proBNP用于监测治疗,Hypothesis to differentiate BNP from Nt-ProBNP,N=15(responders),PAW(mm Hg),Hours,BNP(pg/ml),baseline,4,8,12,16,20,24,PAW,BNP,*Pulmonary artery wedge.,47,NT-Pro BNP,D
30、eath&Re-hospitalization vs.Admission&Discharge BNP,AdmitBNP,D/CBNP,AdmitBNP,D/CBNP,J Am Coll Cardiol 2001 Feb;37(2):386-91,BNP Levels vs.Successful Treatment,BNP(pg/ml),NYHA,919,687,0,400,800,1200,pre,post,pre,post,3.5,2.19,J Am Coll Cardiol 2001 Feb;37(2):386-91,BNP Levels vs.Re-admission,1750,1936
31、,3.85,2.95,J Am Coll Cardiol 2001 Feb;37(2):386-91,BNP Levels vs.Death,NYHA,1418,1688,4,3.77,pre,post,J Am Coll Cardiol 2001 Feb;37(2):386-91,应用NT-proBNP监测住院患者急性和非急性心力衰竭的治疗,在接受成功治疗急性HF的患者中，NT-proBNP浓度能显著降低（常常50）,N-terminal probrain natriuretic peptide(NT-proBNP)in the emergency diagnosis and inhospi
32、tal monitoring of patients with dyspnoea and ventricular dysfunction.Eur J Heart Fail 2004;6:301308.,NT-proBNP浓度在住院时的变化和经急性心力衰竭治疗后患者预后的关系,N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients.Circulation 2004;110:21682174,NT-proBNP稳定性好,历史,50年代，G
33、auer发现右心房扩张引起利尿及尿钠排泄1981年，De bold发现心房中一种小颗粒含利钠物质1982年，Needleman and Forssmann发现了ANP1988年，Sudoh等发现B型利钠肽（BNP）1990年,Sudoh等发现C型利钠肽（CNP）1991年，Takei等在鳝鱼发现第四种利钠肽VNP1992-1999，Schweitz和Schirger 分别在蛇和人体中发现DNP,RAAS 和 NPS 生理性反应,Adapted from Burnett JC,J Hypertens 1999;17(Suppl 1):S37-S43,NPS的生理作用,NT-proBNP的形成,N
34、T-proBNP的形成,proBNP,心室,血液,室壁张力,Pre-Pro-BNP(1-134),NT-proBNP Assays,炎症标志物检测CRP/hsCRP,C-反应蛋白（CRP）是相对分子质量为 115140 KD 的血清 球蛋白，是由 5个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体，由肝细胞合成，在人的血液、脑脊液、胸、腹水等多种体液中均可测出CRP由五个相同的非共价结合的单体组成，呈对称的环状五球体，其亚基由206个氨基酸组成。分子量为1114万，沉降系数6.5-7.5，等电点为5.5，不易溶于水。结晶为菱形，可被硫酸铵沉淀。电泳迁移率在与球 蛋白之间。不耐热，60 30分钟即破
35、坏。分子代谢周期的半衰期仅为5-7小时起部分抗体作用,C反应蛋白基础研究,CRP 正常值,所有年龄:6 mg/L(mean below 1 mg/L)新生儿:3.2 mg/L(mean 0.32 mg/L)儿童:2.2 mg/L(mean 0.16 mg/L)男性:5.2 mg/L(mean 0.55 mg/L)女性:4.6 mg/L(mean 0.42 mg/L)吸烟者:median 11.5 mg/L孕妇:20 mg/L(references from the booklet:“C-reactive protein in clinical practice”),感染性疾病,常规CRP 主要
36、用于进一步作感染性疾病实验检查的依据尤其适合于：发热待查昏迷病人老年病人痴呆病人儿童 CRP 是鉴别诊断病毒或细菌感染的基本工具 可动态监测病程 判定抗生素疗效,流行病学调查显示CRP3mg/L时发现心肌梗死的危险性上升，如果伴有高胆固醇说明发生心肌梗死的危险性将会非常高,超敏CRP是一个有效的心血管首发事件的预测指标：,FIA8000免疫定量分析仪操作介绍,THE END！,谢 谢 大 家！,昆明强盾经贸有限公司Kunming Join Dune Trade CO.,LTD,刘 雍 华 地址：昆明市西园路186号老兵大楼703、709室邮编：650031电话：0871-4170752、4170591传真：0871-4170752移动电话：13888946276E-mail:,
