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1、抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理,泸州医学院附属中医医院敖素华,病 例 1,郭某，女，38岁因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。入院诊断：右肺继发型肺结核？右侧结核性渗出性胸膜炎？,入院检查：肝功能、乙肝两对半、丙肝抗体、自身抗体谱、肝脏B超未见异常2014年1月28日 抗结核治疗：2HRZE/4HR 保肝：肌苷片 2片 tid,2014年1月30日出院出院医嘱：1.院外继续治疗；2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心治疗；3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一次），出院后2月复查胸部CT。,出院后多次复查肝功能正常，2月19日肝功能正常。2014年
2、2月25日 门诊肝功：AST 893U/L，ALT 709U/L2014年2月25日入住肝胆科 治疗：停用抗结核药物 还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝2014年2月27日 复查肝功：AST 690U/L，ALT 917U/L。2014年2月28日 复查肝功：DBIL 10.5umol/l，AST 424u/l，ALT 982u/l，GGT 67u/l 治疗：加用多烯磷脂胆碱保肝降酶,病 例 2,盘某，男，43岁因咳嗽、胸闷、胸痛、心累10余天，于2014年1月2日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。入院诊断：左肺继发型肺结核？左侧结核性渗出性胸膜炎？,2014年1月4日肝功：ALT 60U
3、/L乙肝两对半：HBsAg165.00 ng/mL，HBeAb 26.40NCU/mL，HBcAb13.20NCU/m丙肝抗体：阴性自身抗体谱：阴性腹部B超：肝脏小囊肿追问病史：患者有大量饮酒史,2014年1月8日复方甘草酸苷、肌苷片保肝 2014年1月10日 复查肝功：ALT 67U/L凝血：Fib 5.74g/L；DD 11.9mg/L，FDP 40.5g/mL，,2014年1月12日 抗结核治疗:2HRZE/4HR保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒,2014年1月15日 复查肝功能未见异常。HBV-DNA：2.05105拷贝/毫升肝胆内科会诊：慢性乙肝病毒感染明确，有大量饮酒史，现抗结
4、核治疗，鉴于既往无明确肝炎病史，暂不用抗乙肝病毒药物，建议戒酒、定期监测肝功情况。,2014年1月15日出院出院医嘱：1、门诊随访，多饮水；2、避风寒，防外感，加强营养，注意休息；3、出院后从服药开始前2月每周复查血常规、肝肾功能，以后每隔一个月复查血常规、肝肾功能，定期复查肺CT。到当地疾控中心继续抗结核治疗。,出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资料）。2014年2月5日身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无呕血便血。肝功能：ALB 34g/L，TBIL 67.7umol/L，AST 1327 U/L，ALT 1232 U/L 保肝治疗（药物不详）,2014年2月13日入住肝胆科
5、。身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。肝功能：ALB 30g/L，TBIL 267umol/L，AST 158U/L，ALT 593U/L凝血功能：PT 20.9sec，PT%32.3%，INR 1.81，APTT 51.8secHBV-DNA1*103拷贝/毫升血AMY 116 U/L，尿淀粉酶正常腹部彩超：胰腺增大，建议结合淀粉酶，腹腔积液（3.9cm），胆壁局限性增厚，肝囊肿,诊断:1.慢性乙型病毒性肝炎 重型？2.脂肪性肝炎？3.药物性肝损伤？治疗：多烯磷脂酰胆碱注射液、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷注射液、维生素K1,问 题,1、抗结核药所致肝损伤的发生机制？2、如何预防抗结
6、核药所致肝损伤？3、如何治疗抗结核药所致肝损伤？4、肝病合并结核病患者如何进行抗结核治疗？5、肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用？,定 义,在使用抗结核药过程中，由于药物或代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。,定义,DILI（drug-induced liver injury）可表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数可表现为慢性肝炎。血液生化：ALT 2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN。,发生率,国外：
7、印度 8%-10%美国 1%英国 4%国内：2.55%,频率较高药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠频率较低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾鲜见：氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝胺酸、利奈唑胺,相关危险因素,老年人酗酒合并肝炎营养不良HIV感染遗传易感性因素,发生机制,机制一：药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用机制二：特异质性肝损伤,临床分型,（1）肝细胞损伤型（2）胆汁淤积型（3）混合型,肝细胞损伤型,ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床表现不典型，可伴有过敏症状。临床诊断标准为：血清ALT 2倍ULN，且
8、ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值5。,胆汁淤积型,血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显。临床诊断标准：血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP升高倍数比值2,混合型,血清ALT 和ALP水平同时升高，且ALT 2倍ULN，ALT/ALP升高倍数比值为25。,临床表现,时间：多发生在用药1周至3月内，分别在1 2周和2个月左右出现高峰期。,临床表现,1、肝适应性反应2、急性肝炎或肝细胞损伤3、急性胆汁淤积表现4、超敏反应性肝损伤5、急性和亚急性肝功能衰竭,诊断,诊断依据 1、了解所使用的抗结核药、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾
9、病史、相关危险因素。2、掌握血清学指标改变的时序性特征。3、熟悉肝损伤的临床表现。4、了解有无肝脏基础疾病。5、辅助检查指标：生化指标检查，影像学检查，病毒学检查，自身抗体，其他,诊断,诊断标准（1）确诊病例（2）疑似病例,确诊病例,（1）发生时间：与DILI发病规律一致。（2）临床过程：ALT峰值水平在8d内下降50%高度提示，30d内下降50%重要提示；ALP或总胆红素峰值在180d内下降50%重要提示。（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性 符合上述标准中的第（1）、（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊。,疑似病例,（1）用药与肝损伤
10、之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病；（2）用药与肝损伤时序关系未达到相关性评价的水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,鉴别诊断,（1）病毒性肝炎（2）巨细胞病毒感染（3）EB病毒感染（4）自身免疫性肝炎（5）酒精性肝病（6）血吸虫性肝病,处理,处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用,处理原则,1、治疗前应综合评价。2、仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的药物；3、ALT 3倍ULN，或总胆红素 2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的药物，保肝治疗，密切观察；4、ALT 5倍ULN，或
11、ALT 3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素 3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。,预防,1、治疗前综合评价2、高危患者谨慎用药3、严密监测肝功能4、尽可能避免并用其他损伤肝脏的药物5、合并慢性乙肝、丙肝患者的处理6、预防性保肝治疗,如何监测肝功能,（1）有高危因素者：前2个月每12周监测肝功能，以后若肝功能正常每月监测1 2次。（2）无高危因素者：每月监测1 次。（3）出现肝损害可疑症状时，及时监测；（4）发生DILI后，根据肝功能损害程度，每周监测1 2次。,合并病毒性肝炎患者的处理,1、合并乙肝：如具有抗病毒治疗指征，尽快采用抗病毒治疗，同时或稍后抗结核
12、治疗；2、合并丙肝：根据肝功能，决定时序。,预防性保肝治疗,（1）高危因素者（2）无高危因素者,治疗,1、一般处理2、保肝治疗3、降低胆红素4、降酶治疗5、改善肝细胞能量代谢6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法7、糖皮质激素的应用8、中草药,保肝治疗,（1）还原型谷胱甘肽（2）甘草酸制剂（3）水飞蓟素制剂（4）双环醇（5）硫普罗宁（6）必需磷脂（7）葡醛内酯,降低胆红素,（1）腺苷蛋氨酸（2）熊去氧胆酸（3）茴三硫,降酶治疗,（1）联苯双酯（2）双环醇,改善肝细胞能量代谢,（1）腺苷三磷酸（2）辅酶A（3）肌苷（4）维生素类,促肝细胞生长和肝功能替代疗法,（1）促肝细胞生长素（2）人工肝,糖皮质激
13、素,严重过敏反应,中草药,肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用,ATS建议：当ALT降至2倍ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7天后加用异烟肼。,英国胸科学会指南：肝功能完全恢复正常后，可先试用异烟肼，开始为100mg/d，4天内逐渐加至足量；第8天加用利福平，开始为150mg/d，至第11天加至足量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500mg/d，至第18天加至足量.,中国建议,1、仅表现为单纯ALT升高者，ALT降至3倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况考虑
14、是否加用吡嗪酰胺。,2、ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸症状者，ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度和基础肝脏情况考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。,3、肝损伤合并过敏反应的患者，机体过敏反应全部消退后，再逐个试用抗结核药物。试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按药物致敏可能性由小到大逐步试用。,抗结核药所致DILI的预后,治愈肝功能衰竭死亡,影响预后因素年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染不影响预后抗结核治疗时间、肝性脑病、腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数影响预后。,
