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1、Advances in Drugs for Treatment of Alzheimer Disease,李林 首都医科大学宣武医院药物研究室2013.11E-mail:,阿尔茨海默病防治药物研究进展,目 录,一.概述 二.临床应用的AD治疗药物 三.AD防治药物研究进展 四.科研思路五.动物模型,光纤之父高锟,里 根,美国前总统 里根,常见：寻人启事-老人走失 亲戚：丢三落四，“老糊涂”,谁偷走了你的记忆？,诺贝尔奖得主,老年期痴呆与老年性痴呆是一回事吗？,老年期痴呆(senile dementia)：老年人发生的痴呆之统称。包括：老年性痴呆（Alzheimers disease,AD）：患
2、病率占老年期痴呆的50%以上。血管性痴呆（vascular dementia,VD）：由于脑血管病引起的痴呆，患病率仅次于AD，约占老年期痴呆的20%30%混合性痴呆：血管病变与AD的病理变化同时存在。其他原因所致痴呆 额颞叶痴呆(FTD)路易体痴呆(DLB)帕金森病痴呆(PDD)亨廷顿病痴呆(HD)克雅病(CJD),AD,VD,混合,其他,为什么称为 阿尔茨海默病?,Alois Alzheimer,1906年,德国神经病学家Alois Alzheimer首次报道了1例51岁女患者，大脑病理解剖发现老年斑。以后他又补充报道了该病具有神经原纤维变化。,老年斑（神经炎性斑）此老年斑非彼老年斑（脂褐
3、素）,神经原纤维缠结,首例报告病人,什么是 阿尔茨海默病?,Alzheimers disease(AD,阿尔茨海默病),在我国又称为“老年性痴呆”发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性病变.最常见的老年neurodegenerative disease(神经退行性疾病，或 神经变性病）临床核心症状：记忆障碍伴有其他认知域的损害，导致生活、工作和社会能力减退,痴呆和AD的患病率,患病率（Prevalence）：在某一时间断面的所有患病人数的比率（无论何时发病）发病率（Incidence）：每年新发生疾病人数的比率,8,Source:World Alzheime
4、r Report 2009(15).,全球各大区域老年人口和痴呆患病率、痴呆人数及增长率,Arch Med Res,2012,据估计：2010年 全球痴呆患者 3560万，每20年几乎增加一倍。20102030年 痴呆人数增高速度显示很大的区域差别。（北美:63%,拉丁美洲的不同区域:77%-146%）,AD的患病率(prevalence)研究全球,一般认为，AD是最常见的痴呆亚型，占痴呆患者的60%-80%然而，神经病理研究挑战独立亚型的概念 混合的病理改变比“单纯”病理改变更为常见 尤其是AD与VD(血管性痴呆),AD与DLB(路易体痴呆),Lancet,2001Arch Med Res,
5、2012,我国65岁以上老年人口数目（亿）,我国的人口老龄化正在“跑步前进”,中国人口与发展中心网站 2011,10,2013年，我国老年人口数量 达到2.02亿，占全国总人口的 14.8%（朱勇，2013）我国人口老龄化始于上世纪90 年代末，将贯穿整个21世纪。现在老年人口每年平均增长800 万人，到2050年将达到4.3亿人。届时，平均每3个人中就有1个 60岁以上的老年人（翟振武，2013）,我国AD患病率（%）,我国65岁以上老年人AD 患病率：4.8%,随年龄增长呈指数增长 我国约有AD患者600万 2030年将达到1200万,Arch Neurol.2005,11,AD的患病率研
6、究我国,3.痴呆和AD的发病率(incidence),Estimated age-specific annual incidence of dementia.34个研究（中国3个，中华台北1个）Source:WHO 2012.,痴呆的发病率 每5.9岁增高1倍，60-64岁：3.1/1000 pyr（每年）95岁以上：175/1000 pyr 年龄对痴呆发病率的影响 在高收入国家（HIC）比 低、中收入国家（LMIC）更明显 总体上，LMIC的痴呆发病率 比HIC低36%,全球痴呆的年发病率,WHO,2012,WHO报告中估计的痴呆发病率，以人口计，提示 全球每年有770万新发痴呆病人，意味着
7、 每4秒钟有1位新的痴呆病人出现 这些新病人中，约360万(46%)在亚洲 230万(31%)在欧洲 120万(16%)在美洲 50万(7%)在非洲,痴呆的发病率全球,WHO,2012Arch Med Res,2012,性别：女性中的AD发病率比男性稍高 女性：13.7/1000 pyr 男性：10.6/1000 pyr 80岁老人中AD的发病率：在北美和欧洲高于其他国家 北美：20.6/1000 pyr 欧洲：15.1/1000 pyr 其他国家：8.3/1000 pyr,AD的发病率全球,Arch Med Res,2012,AD危害严重,致残率高：患者晚期完全丧失独立生活能力精神负担重：给
8、家人和照料者带来巨大的心理负担和痛苦人力和经济成本大：AD患者需要专人长期照料和药物治疗，花费巨大 2010年全球用于AD的费用超过6000亿美元，约占世界GDP的1%（WHO数据）,给家庭和社会带来沉重负担,Alzheimers Dement.2011,15,AD的病理学特点,大体病理：脑萎缩表现，颞叶特别是海马区萎缩 组织病理学(pathological hallmarks of AD)(1)老年斑(senile plaques,SP),又称:神经炎性斑(neuritic plaques,NP）(2)神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT)(3)神经元缺失,
9、老年斑(神经炎性斑),神经原纤维缠结,下脚(海马回）,内嗅皮层,嗅周皮层,下颞叶皮层,齿状回,AD可分为家族性AD和散发性AD 家族性AD(familial AD,FAD):占10%-20%常染色体显性遗传，多于65岁前发病（早发）突变基因：位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP)基因突变 位于14号染色体的早老素1（PS1）基因突变 位于 1号染色体的早老素2（PS2）基因突变,病因及发病机制,散发性AD(spradic AD,SAD)占80%-90%以上 尽管候选基因众多,目前肯定有关的仅载脂蛋白E(APOE)基因.APOE 4携带者是散发性AD的高危人群.,病因及发病机制,AD的可能发
10、病机理,家族性AD（10%-20%）染色体21 染色体1 染色体14 染色体21 染色体19(早老素2)(早老素1)（APP突变）(Apo E4)Down 综合征 APP产生 APP裂解异常散 头部外伤发 ApoE4 A产生 A沉积 老年斑 性 老化A 其它D tau蛋白磷酸化增高 PHF形成 神经纤维缠结 神经元死亡 痴呆,目 录,一.概述 二.临床应用的AD治疗药物(一)胆碱酯酶抑制剂(二)NMDA受体阻断剂三.AD防治药物研究进展 四.科研思路五.动物模型,Functional features of cholinergic system,AD病人胆碱能功能降低,在AD疾病进展期间，在M
11、eynert基底核(nbM)观察到胆碱能神经元持续丢失(50%-87%)。在nbM：青年成人对照组 平均 350,000个神经元 AD病人 72,000个神经元AD病人额叶皮层胆碱能参数 ChAT AChE ratio Ach合成 CSF中 Ach(uM)(uM)(dpm)(nM)对照组 6 0.25 24 6.2 33-300 AD病人 2.3 0.18 13 2.9 15-152 降低 62%28%46%53%48%,迄今为止唯一获许用于轻中度AD的主要治疗药物.美国:FDA批准4种AChEI治疗AD(1)tacrine(他克林)1993(2)donepezil(多奈哌齐,安理申)1996
12、(3)rivastigmine(利斯的明,艾斯能)2000(4)galanthamine(加兰他敏)2001 我国:Huperzine A(石杉碱甲,哈伯因),乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,1.Donepezil 多奈哌齐,商品名：Aricept（安理申)适应症：轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状1996年美国 FDA批准上市，已进口我国。目前我国已有仿制药上市,2.Rivastigmine利斯的明(卡巴拉汀),商品名：Exelon(艾斯能)适应症：轻中度AD1999年获美国FDA批准上市。已进口我国,3.Galanthamine 加兰他敏,商品名：Reminyl药物成份与欧洲山区水仙花鳞茎提取
13、的生物碱相同。1960年以来,其注射液和片剂已成功地用于小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肠麻痹。目前:作为治疗轻中度AD的第二代AchE抑制剂，已在欧洲批准上市，2001年获得美国FDA批准，在我国也有厂家生产此药。（老药新用）,4.Huperzine A(石杉碱甲),商品名：哈伯因（河南），双益平（上海）我国研究人员从石杉科石杉属植物蛇足石杉（千层塔）中分离得到的一种新生物碱。,Huperzine A(石杉碱甲),原用于治疗重症肌无力，后经临床观察，发现对良性记忆功能减退的老年人有明显增强记忆的作用。副作用少,但有严重心动过缓、低血压者不宜使用.存在问题:资源少,但又不易合成.研究进展:在欧洲进
14、行临床试验治疗血管性痴呆的实验研究,AD临床试验认知功能测验名称 测试的认知异常 分项 测试时间 分数范围 评价ADAS-cog 回忆，识别，语言 11 30-45min 0-70 用于AD药物临床 定向，习惯，试验，被译为多种 语言，对胆碱酯酶 抑制剂敏感，缺少 注意力分项MMSE 定向，记忆，注意力 5 15min 0-30 广泛用于筛选，语言，习惯 译为多种语言 CDR 注意力，工作记忆，12 30min 0-3 多种语言，适用 事件相关记忆 于AD和其他痴呆,区别痴呆程度,胆碱酯酶抑制剂的临床效果,3种AChE抑制剂在ADAS-cog试验中的作用 药物 病人数 剂量 研究时间 改善的病
15、人 脱失病人 副作用(mg/d)(week)(%)(%)(%)他克林 1131 120-160 30 30-50 55-73 40-58多奈哌齐 900 5-10 24 40-58 5-13 6-13利斯的明 2831 6-12 24 25-37 15-36 15-28,文献结果表明,1.胆碱酯酶抑制剂的临床试验时间一般为6个月,或更长。2.临床症状改善率多为30%-50%，表明疗效并不理想。尽管如此，美国FDA也批准他克林、安理申、艾斯能、加兰他敏生产上市。因为对老年性痴呆病人，临床症状有一定改善也是有意义的。3.各种胆碱酯酶抑制剂的临床疗效差别不大，关键看副作用 他克林正是由于其副作用大（
16、40%-58%），尤其是有肝毒性,目前已退出临床和市场。,共同机制:可逆性抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性 结果:通过减少突触间隙ACh的降解,增高ACh浓度,从而改善认知功能.各药特点:Donepezil:对AChE的选择性强 Rivastigmine:对AChE,BuChE(丁酰胆碱酯酶）的 双重抑制 Galanthamine:除了抑制AChE以外,还激动烟碱 受体(N-受体),胆碱酯酶抑制剂的药理作用,BuChE(丁酰胆碱酯酶),BuChE（丁酰胆碱酯酶）,正常人脑中,BuChE占总胆碱酯酶的10%在AD过程中,AChE活性降低,而BuChE活性稳定或增加,可能与胶质细胞增生有关.提示:
17、BuChE可能作为对乙酰胆碱代谢的补充机制 BuChE可能作为治疗AD的靶点,Rivastigmine(利斯的明）:具有双重抑制作用的胆碱酯酶抑制剂（抑制AChE、BuChE)可减少老年斑形成 在痴呆的较晚期可能具有较大价值 双刃剑:加重不良反应,BuChE（丁酰胆碱酯酶）,烟碱受体（N-胆碱受体）,Galantamine（加兰他敏）:增加突触前 Ach 释放和突触后神经传递 7 烟碱受体(nAChR)在A介导的神经毒性中起神经保护作用，提示加兰他敏可通过增强 7 烟碱受体起到神经保护作用。,大多数不良反应是由于药物的拟胆碱活性:(1)胃肠道症状:恶心,呕吐,腹泻,便秘,厌食等。-发生在治疗早
18、期,而且与快速增加剂量有关-与多奈哌齐、加兰他敏比较,利斯的明的不良 反应更多见.,AChE抑制剂的不良反应,(2)其他副作用(CNS,心血管,呼吸系统)-在维持期更常见-利斯的明、加兰他敏更常见,AChE抑制剂的不良反应,基础疾病累及器官 禁忌症类型 潜在危险 建议 胃肠道系统 溃疡病；合用NSAID 胃酸分泌增多，慎用增加发生溃疡的危险性 CNS 癫痫 引起癫痫大发作 慎用 心血管系统 病态窦房结综合征；增强迷走神经作用，慎用 传导阻滞；产生心动过缓、传导 合用受体阻断剂或阻滞等 地高辛 呼吸系统 哮喘；阻塞性肺病 腺体分泌物增多、慎用 支气管痉挛、加重或诱发哮喘 泌尿系统 尿潴留 膀胱排
19、出受阻 慎用 其他 对ChEI药物过敏者 过敏反应 禁用,使用AChE抑制剂治疗AD的注意事项,AChE抑制剂对AD，本质上仅是对症治疗（symptom-modifying drug)，使Ach在突触维持一定水平。但神经元变性死亡、Ach合成减少的上游或深层次问题基本上并未涉及。因此,AChE抑制剂的治疗表现出局限性。AChE抑制剂维持疗效的时间较短，而且不能阻止疾病的发展。AChE抑制剂与其它作用靶位不同的药物联合应用,可能提高治疗效果。,胆碱酯酶抑制剂的局限性,目 录,一.概述 二.临床应用的AD治疗药物(一)胆碱酯酶抑制剂(二)NMDA受体阻断剂三.AD防治药物研究进展 四.科研思路五.
20、动物模型,N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的结构,拮抗剂,APV,Mrz 2/576,美金刚,Ifenprodil(2B),Zn2+,调节剂,多胺,激动剂,通道阻断剂,谷氨酸,NMDA,Mg2+,糖基化位点,另一个接合点,协同激动剂,氨基己酸,D-丝氨酸,NMDA受体的生理作用,NMDA受体激活对于LTP（长时程增强）的形成是必要的,谷氨酸,Na+,Ca2+,glu,Mg,Na+,Ca2+,NMDA受体,AMPA受体,谷氨酸过多引起细胞死亡的机制:,化学名:1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷盐酸 适应证:中重度AD欧洲2002年、美国2003年批准上市.我国已进口,Memantine 美
21、金刚,Signal-to-Noise hypothesis(1)Physiological condition（生理状态）,NMDA-Protection with memantine,(2)Pathological condition（病理状态）,(3)NMDA-Protection with memantine（美金刚）,美金刚的作用方式,Mg2+,可逆性、非竞争性、中度亲和力的NMDA受体拮抗剂增强正常的突触递质传递，取代镁离子短时占据NMDA 通道，增加动作电位而有利于记忆过程。与镁离子相比，对NMDA受体的阻断作用持续时间更长，作用优于镁离子。在持续性病理缺血、缺氧状态下，谷氨酸释放
22、增加时，美金刚能阻断NMDA受体，防止大量钙离子内流，因此具有保护神经元免受谷氨酸兴奋性毒性的作用。,美金刚作用机制,美金刚的不良反应,常见：眩晕(7%)、头痛(6%)、便秘(6%)已报道：头晕、运动不宁、兴奋过度、疲劳、头痛、恶心、个别病例发现癫痫阈值下降。禁忌症：严重的朦胧状态、肾功能不全、癫痫史，避免与安坦同时使用,Xu et al,Prog Neurobiol,2012,NMDA receptor-mediated mechanisms in cognitive dysfunction in AD,是一类可能增强认知功能的药物,目前在欧洲应用,包括:piracetam(吡拉西坦)pra
23、miracetam(普拉西坦)oxiracetam(奥拉西坦)aniracetam(茴拉西坦，阿尼西坦)机制:不清，改善脑代谢我国临床也应用.,脑代谢改善药,目 录,一.概述 二.临床应用的AD治疗药物 三.AD防治药物研究进展 四.科研思路五.动物模型,Huang Y,Cell,2012,Multifactorial basis of AD pathogenesis,Huang Y,Cell,2012,Disease-modifying drugs,.,A相关的药物研究抗炎药物研究Tau 病理相关的药物研究 线粒体相关的药物研究降胆固醇药物研究胰岛素增敏药物研究神经营养因子相关的研究新动向、
24、新趋势,Marchesi et al,Am J Pathol,2012,A landmark discoveries,A的结构和与细胞毒性和丝状形成有关的区域,Sheng et al,CSH Perspect Biol,2012,APP processing and formation of A peptide,Citron et al,Drug Discovery,2010,Amyloid cascade and major therapeutic approaches,Figure.The amyloid cascade and major therapeutic approaches.T
25、he transmembrane protein amyloid precursor protein(APP)is sequentially cleaved by two proteases,-secretase(also known as-site APP cleaving enzyme 1;BACE1)and-secretase,to release various isoforms of the amyloid-(A)peptide.The most aggregation-prone A42 isoform aggregates to form toxic oligomers and
26、deposits in amyloid plaques.Oligomers have acute synaptotoxic effects,whereas amyloid plaques lead to an inflammatory response.The amyloid cascade is thought to trigger downstream tau pathologyApolipoprotein E(APOE)directly affects the amyloid cascade via effects on A deposition and/or clearance.The
27、 fact that the 4 allele of APOE is a risk factor in a number of neurological disorders suggests a direct effect on neurodegeneration.A major therapeutic effort is aimed at reducing A42 production with BACE1 inhibitors,and with-secretase inhibitors and modulators.A different class of therapeutics aim
28、s to enhance the clearance of A.Most of these are therapeutic antibodies or vaccines directed at soluble monomeric A and/or oligomers and/or plaques.Some efforts are directed at reducing A aggregation(not shown).,Modulation of A production 1.inhibition of-secretase 2.inhibition of-secretase 3.stimul
29、ation of-secretase Inhibiting A aggregation Enhancing A clearance Immunotherapy,A-targeted therapeutic strategies,临床开发的靶向A的主要药物,Semagacestat 抑制分泌酶，阻止淀粉样斑块形成 Eli Lilly 3期Larenflurbil 选择性地减少淀粉样斑块 Myriad制药 2期3-APS 选择性地结合并分解淀粉样斑块 Bellus卫生 3期他汀类药物减少淀粉样斑块水平 国立老龄研究所 2期噻唑烷二酮类药物减少淀粉样斑块形成及其水平 Glaxo Smith Klin
30、 3期PF-04360365 抑制RAGE,增强A清除 Pfizer 2期靶向淀粉样斑块的抗体或疫苗靶向并分解淀粉样斑块Bapineuzumab Elan/Wyeth 3期Solanezumab Eli Lilly 3期 Intravenous IgG Baxter 3期MABT5102A Genentech 1期,药物或开发代号可能的作用机制开发机构开发阶段,与A降解有关的关键酶 蛋白水解酶：neprilysin（肾胰岛素残基溶酶）,insulin-degrading enzyme（IDE,胰岛素降解酶）,plasmin（纤溶酶）PAI-1(plasminogen activator inh
31、ibitor 1)抑制剂，降低血浆和脑内A水平控制A在血脑屏障运输的可能靶点 晚期糖基化终末产物受体（RAGE)，介导A进入脑内低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP-1),介导A从脑内排出,Enhancing A clearance,PF-04494700 Pfizer公司研制机制：口服小分子RAGE抑制剂进入治疗轻中度AD的2期临床试验 最近报告：失败,增强 A 清除,Immunotherapy,主动免疫：用特异抗原（A 肽）接种，引起宿主针对抗原的细胞免疫反应被动免疫：常规给予针对特异抗原的抗体（抗A抗体），该抗体可引起宿主通过免疫反应清除抗原,原理,Models of antibody-me
32、diated amyloid clearance,Bapineuzumab Solanezumab,静脉注射IgG,Citron et al,Drug Discovery,2010,Figure.Models of antibody-mediated amyloid clearance.Four models of antibody-mediated amyloid clearance,which are not mutually exclusive,have been proposed.a|Small amounts of amyloid-specific antibodies reach
33、amyloid deposits in the brain and trigger a phagocytic response by microglia.b|Amyloid-specific antibodies reach amyloid deposits in the brain and resolve them directly through interaction of the antibody with the amyloid deposit.c|Amyloid-specific antibodies act as a peripheral sink for soluble amy
34、loid-(A)species,leading ultimately to the resolution of brain deposits by pulling soluble A into the periphery,where it is rapidly cleared.d|Amyloid-specific antibodies rapidly bind to oligomeric A species,blocking their toxic effects without immediate impact on amyloid load.,A免疫疗法,1999年Schenk报告:用聚集
35、的A1-42 接种到APP转基因小鼠模型,减轻了淀粉样病理学.以后其他研究也证实:在AD小鼠模型进行针对A的主动免疫和被动免疫,改善了认知和行为学损害,并减少了淀粉样斑块.2002年Elan公司:中止了AD疫苗AN 1792(聚集的人A 1-42肽)的2期临床试验,因为18例病人(占治疗者的6%)出现了脑膜脑炎.在AD小鼠模型上给以被动免疫,发现微小出血增加,并伴有脑内A血管病.,Bapineuzumab Elan and Wyeth公司研制 机制:小胶质细胞介导的斑块清除 进行3期临床试验 最近报告：失败,免疫疗法,Solanezumab Lilly公司研制 机制:Peripheral si
36、nk 该抗体耐受性好,没有出现与治疗相关的 脑部炎症和出血.启动了3期临床试验 最近报告：失败,免疫疗法,-分泌酶抑制剂 Semagacestat(LY450139)失败（3期）Avagacstat 失败（2期）-分泌酶抑制剂 MK-8931 进入2期/3期加强A清除（RAGE抑制剂）PF-04494700 失败（2期）抑制A聚集 Scyllo-inositol 失败（2期）免疫疗法 Bapineuzumab 失败（3期）Solanezumab 失败（3期）Ponezumab 失败（2期）,1.抗A,近期报道临床研究结果,Disease-modifying drugs,.,A相关的药物研究抗炎
37、药物研究Tau 病理相关的药物研究 线粒体相关的药物研究降胆固醇药物研究胰岛素增敏药物研究神经营养因子相关的研究其他,已知:激活的小胶质细胞与老年班强烈有关;在AD脑的受影响区域许多炎性介质上调(包括prostaglandins,pentraxins,complement components,cytokines,chemokines,proteases and protease inhibitors)因此提出假设:抗炎治疗可能有益.关节炎患者(其中大多数人使用NSAIDs)中,AD的 发病率较低.支持该假设.,抗 炎,Effects of NSAIDs on AD,COX-2 选择性抑制剂:
38、celecoxib(塞来昔布),rofecoxib(罗非昔布)mixed COX-1/COX-2 抑制剂:naproxen(萘普生)治疗AD均未显示益处.,治疗AD临床试验的结果,环氧化酶抑制剂,抗炎药,Ibuprofen(布洛芬)失败（2期）Naproxen(萘普生)失败（2期）Rofecoxib(罗非昔布)失败（2期）,近期报道临床研究结果,分析原因:NSAIDs和抗炎疗法可能仅对AD的一级预防有效,而对AD的治疗无效.临床试验可能没有强调正确的分子靶点 例如:COX-1,在小胶质细胞中高度上调.(与COX-2不同)质疑:在naproxen(萘普生)的临床试验中剂量过低.有人建议:在今后的
39、临床试验中,应用足够治疗剂量的、以COX-1为靶点的药物,虽然有胃肠道的副作用.,治疗AD临床试验的结果,Disease-modifying drugs,.,A相关的药物研究抗炎药物研究Tau 病理相关的药物研究 线粒体相关的药物研究降胆固醇药物研究胰岛素增敏药物研究神经营养因子相关的研究其他,Tau的结构与功能,Figure.Tau Structure and Function.Four repeat sequences(R1-R4)make up the microtubule-binding domain(MBD)of tau.Normal phosphorylation of tau
40、occurs on serine(S,丝氨酸;inset,above horizontal bar)and threonine(T,苏氨酸;inset,below horizontal bar)residues,numbered according to their position in the full tau sequence.When followed by proline(P,脯氨酸),these amino acids are phosphorylated by glycogen synthase kinase 3(GSK-3),cyclin-dependent kinase(cd
41、k5)and its activator subunit p25,or mitogen-activated protein kinase(MAPK).Nonproline-directed kinases Akt,Fyn,protein kinase A(PKA),calciumcalmodulin protein kinase 2(CaMKII),and microtubule affinity-regulating kinase(MARK)are also shown.KXGS(denoting lysine,an unknown or other amino acid,glycine,a
42、nd serine)is a target motif.Hyperphosphorylated sites specific to paired helical filament tau in Alzheimers disease tend to flank the MBD.Tau binding promotes microtubule assembly and stability.Excessive kinase,reduced phosphatase activities,or both cause hyperphosphorylated tau to detach and self-a
43、ggregate and microtubulesto stabilize.,Normal Adult Tau,Tubulin,Microtubules,Protein kinases,Proteinphosphatases,P-Tau,PHF Tau,Neurofibrillary tangles,Neuron death,P-tau-Tau complex,GSK-3MAPKCdk5,Strategy of treatment 治疗策略,1.Block tau hyperphosphorylation inhibit GSK-3(glycogen synthase kinase-3)inh
44、ibit MAPK(mitogen-activated protein kinase)inhibit Cdk5(cyclin-dependent kinase 5)activate PP2A(protein phosphatase 2A)2.Inhibit tau aggregation,面临3个主要问题:(1)tau过度磷酸化对于tau的病理学真的是关键问题吗?(2)如果是,哪一个是能够被抑制的关键致病激酶?目前 尚未取得共识.(3)假设这个关键致病激酶能够确定,推测将研制一个小 分子的抑制剂.但是,要研制一个适宜于长期应用的、高度特异的、能够进入脑内的激酶抑制剂,面临挑战；在美国和欧洲上市
45、的激酶抑制药物，全部都是治疗癌症的，对药物安全性的要求比治疗轻度AD要低得多,治疗药物的研发,1.减低tau的过度磷酸化,对于一些已提出的候选药物，人们预计长期抑制激酶 会出现严重的不良反应一些公司正在对几种激酶进行临床前研究，但是还没有临床试验的报告,治疗药物的研发,1.减低tau的过度磷酸化,PP2A激动剂 没有进一步研究资料,治疗药物的研发,1.减低tau的过度磷酸化,Methylthioninium chloride(methylene blue）（亚甲蓝)解毒药，治疗氰化物中毒 体外试验：可溶解从AD脑中分离的tau细丝，在细胞 模型上可防止tau聚集 已启动治疗轻中度AD的2期临床
46、试验 最近没有进一步的研究资料,治疗药物的研发,2.抑制tau的聚集,Disease-modifying drugs,.,A相关的药物研究抗炎药物研究Tau 病理相关的药物研究 线粒体相关的药物研究降胆固醇药物研究胰岛素增敏药物研究神经营养因子相关的研究其他,Moreira PI.Mitochondria:A therapeutic target in neurodegeneration.Biochimica et Biophysica Acta,2010,1802:212,Two faces of mitochondria,Fig.The two faces of mitochondria.
47、Besides the fundamental role of mitochondria in the generation of energy(ATP),these organelles are also the main producers of reactiveoxygen species(ROS).If ROS levels overwhelm the defense mechanisms of the cells,oxidative damage of proteins,lipids,and DNA occurs.Besides other constituents of the c
48、ells,mitochondria are highly affected by oxidative damage leading to the impairment of ATP production.Other consequences of mitochondria impairment is the opening of thepermeability transition pore and release of pro-apoptotic factors that ultimately contributes to cell degeneration and death.Conseq
49、uently,it is unsurprising that mitochondrial oxidative damage is intimately involved in neurodegenerative diseases.Although ROS are traditionally viewed as toxic agents contributing to cellular pathology,emerging evidence suggests that low/moderate levels of ROS are involved in survival and regulati
50、on pathways being critical in cellular homeostasis.H2O2,hydrogen peroxide;HOU,hydroxyl radical;GPx,glutathione peroxidase;GRed,glutathione reductase;GSH,reduced glutathione;O2U,superoxide anion radical;SOD,superoxide dismutase.,Moreira PI.Mitochondria:A therapeutic target in neurodegeneration.Biochi
