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1、妇科内分泌疾病的规范化诊断与治疗,一、闭经,闭经是一种症状，可由多种原因引起，有原发和继发两种。原发闭经：年满18岁，月经未来潮。继发闭经：月经来潮后，36个月以上未来月经。,病 因,卵巢早衰（Premature ovarian failure,POF）垂体性闭经：如席汉氏综合征（Sheehan syndrome）下丘脑性闭经（Hypothalamic amenorrhea）多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）高催乳素血症（Hyperprolactinemia）,二、卵巢早衰,40岁以前自然绝经，出现绝经期症状，不孕不育。血激素FSH、LH40IU/L
2、以上，E215IU/L提示卵巢储备能力低下。,子宫小 卵巢小于生育期妇女 卵巢无卵泡存在，或虽有卵泡存在，但卵泡数目很少，直径很少在10mm以上，监测无卵泡发育。,B超,发病率,约0.09%,占成年女性0.3%-1%,病理生理以往观点 卵泡耗尽,极少有卵泡活性新的发现 25%患者1-5年内有卵泡生长,Conway(1996),135例 特发性POF 76%检出卵泡 60%有卵泡活性 分泌低水平雌激素,北京大学第三医院的研究,研究对象 31例POF患者（1999年7月-2002年6月）病例资料 平均年龄 314.87岁(1440岁)闭经时间3.39 2.97年(16年)闭经年龄28 5.67岁(
3、1539岁)初潮年龄14 2.63岁(1118岁)体重指数22.42 2.9(18.330.4kg/m2),临床症状 潮热、出汗、烦躁 16例 无症状 8例 不详 7例,生育史 流产史 8例 足月产史 5例,腮腺炎 3例 系统性红斑狼疮 1例 双侧卵巢囊肿剔除术 1例 单侧卵巢囊肿剔除术 1例 母亲卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 母亲孕期镭中毒 1例,既往病史,性激素替代治疗方案,倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮6mg/日序贯疗法 16例克龄蒙(含戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮)15例 治疗36个周期 监测指标:临床症状,血清激素,B超,结 果,随访 19例 缓解症状 19例 停药第36天有
4、阴道出血 停激素治疗后多不能自然来月经 8例 症状缓解或消失 阴道分泌物增多，性生活改善,血激素变化,表1 POF患者服药后血激素变化,E273pmol/L测出值不准确，未做统计,B超变化,表2 POF患者治疗前后盆腔超声 检查指标的变化,卵巢反应,13例患者有生育要求 6例停药后B超监测卵泡发育 2例有卵泡发育 4例无卵泡发育,例1:28岁,闭经2年 口服克龄蒙6个周期,B超监测有卵泡发育,直径达2cm时,肌注HCG10000IU,36小时后卵泡破裂,行IUI,未妊娠,例2:27岁口服倍美力与安宫黄体酮6个周期后,停药当月受孕,足月分娩,7例促排卵治疗 CC;HMG/HCG GnRHa/HM
5、G/HCG,克罗米酚促排卵 5例 1例卵泡直径达0.8cm 4例均无卵泡发育,GnRHa/HMG/HCG 1例,FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pmol/L)63 18.6 175,口服克龄蒙3个周期,给予CC,无卵泡发育停经43天就诊查,34岁,初潮14岁,月经周期30天,28岁时,月经稀发(3060天),32岁开始闭经.,5.9 4 585,81.5 24.4 84.2,再口服克龄蒙2个周期后，月经第2天起 GnRHa150ug/日，用6天 月经第3天起 HMG1支/日，用14天 月经第16天，卵泡直径达1.8cm，子宫内膜厚0.9cm，肌注HCG10000IU,32小时卵泡破裂，
6、指导同房，未孕,HMG 1例,月经第2天起 HMG1支/日，用14天未见卵泡发育,讨 论,POF病因 遗传、病毒感染、自身免疫缺陷 约10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%）双侧卵巢囊肿剔除术1例，术后行经1次即闭经 单侧卵巢囊肿剔除术1例，术后5年闭经 建议 手术时尽量保留正常卵巢组织，注意保存卵巢血运 有利于维持卵巢内分泌功能,影响因素,激素替代治疗,缓解围绝经期症状减少骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆用药注意事项：监测乳腺及子宫内膜本研究8例症状缓解或消失,激素替代治疗后，有利于自然排卵本研究2例自然排卵，其中1例妊娠 机理 雌激素负反馈，使FSH下降，减少促性腺激素对卵泡的刺激
7、。外源性雌激素协同体内FSH诱导卵泡颗粒细胞上的自身促性腺激素受体生成，使卵泡复苏,预防子宫肌萎缩 本研究19例 子宫内膜明显增厚，有利于胚胎着床，为无子女患者提供赠卵受孕的条件,小 结,POF并非不可逆在闭经早期有自行恢复卵泡发育的可能外源性GnRHa抑制FSH降至绝经前水平，停药后给以HMG刺激卵泡发育而排卵。本研究1例使用该方案，有卵泡发育并破裂克罗米酚促排卵效果不佳尚需积累资料，供临床参考,三、高泌乳素血症Hyperprolactinemia,泌乳素的构成,脑垂体嫌色细胞分泌，又称泌乳细 胞(lactotrophs)，位于腺垂体后侧位蛋白类激素,由198个氨基酸组成的 多肽链，分子量为
8、22000d,泌乳素正常值,新生儿出生后血清PRL最高可达500 ng/ml,生后3个月下降到低水平青春期逐渐上升。正常生育年龄妇女血清PRL值为125ng/ml,平均8ng/ml,大于30ng/ml为高泌乳素血症绝经后血清PRL处于低水平,垂体分泌PRL呈脉冲式,有昼夜节律变化。入睡后升高,醒前达高峰,醒后逐渐下降,因此取血查PRL,以早晨8-11时为宜正常育龄妇女月经周期中PRL值每天虽有不同,但高峰值出现时间并不恒定,影响因素,血浆半衰期约20分钟,由肝和肾脏清除进食45分钟后血PRL升高,主要由于进食中的蛋白质,因消化道分泌舒血管肠肽所致各种应激状态:如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮
9、乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等,生理变化,月经周期中PRL的变化 尚无一致看法 滤泡期比黄体期低,妊娠早期至中期逐 渐上升,妊娠足月 可达100-200ng/ml,是非妊 娠的10倍 妊娠37周稍下降,分娩时下降50%,分 娩后血清PRL值再降低 羊水中浓度10-100倍于母-儿血循环,妊娠28周时羊水内高达3000ng/ml,妊娠期变化,不哺乳者产后2-3周下降到基础水平 哺乳者产后4-6周基础值仍高,伴随每 次吸吮,血PRL释放,使血PRL值增加 3-5倍,PRL的合成也增加。产后8-18 周基础血PRL逐渐下降至正常 持续哺乳,基础血PRL仍呈高值,产后 可持续闭经,产后PRL的变化,
10、主要功能,刺激乳腺组织生长及产生乳汁 妊娠蜕膜组织也产生PRL，其功能 在于调控羊水渗透压、胎儿肺成熟 及子宫收缩,垂体泌乳素的调控,泌乳素抑制因子 多巴胺(dopamine,DA)-氨基丁酸 促性腺激素相关肽,泌乳素释放因子 促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)舒血管肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP),其它神经递质 如5羟色胺、鸦片肽类、组织胺、P物质(substance P)PRL的短反馈 PRL升高时,下丘脑分泌PIF增多,高泌乳素对H-P-O轴的影响,正常水平PRL对促性腺激素的分泌作用还不十
11、分清楚高PRL血症可引起促性腺激素-性甾体激素功能紊乱,使月经发生改变,如月经过少、闭经和不排卵,高泌乳素血症的病因,药物 消耗多巴胺或阻滞多巴胺的药物(酚噻嗪类)雌激素类药物 用药后PRL达到100ng/ml时,应进一步检查 垂体泌乳素肿瘤 直径1cm为大腺瘤 增高的PRL虽为脉冲分泌,却无昼夜变化,下丘脑垂体柄疾病 引起血清PRL升高的机制是PIF的产生或运送发生紊乱。如垂体肿瘤压迫,使垂体柄受压影响PIF运送原发性甲状腺功能低下 TRH及TSH分泌增加,使血中PRL水平上升,引起高PRL血症慢性肾功能衰竭 血清PRL经肾脏排泄,当肾功不良,血清PRL上升,肝硬化 5-20%酒精或非酒精性
12、肝硬化,血PRL升高,约50%肝性脑病有高PRL血症,可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致胸乳部神经刺激 乳房受刺激或胸部手术、带状疱疹、通过脊髓反射释放PRL异位PRL分泌 罕见,可发生在卵巢畸胎瘤,含异位垂体组织,使血PRL升高.,肾上腺功能低下 糖皮质激素可抑制PRL基因转录和释放,动物切除肾上腺可引起高PRL血症空蝶鞍综合征 先天异常或创伤,手术造成蝶鞍膈缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,由于运送DA受影响,引起高PRL血症,特发性 未查出原因,并尚未发现脑垂体瘤的功能性异常PRL升高，称特发性高泌乳素血症 也可能由于垂体微腺瘤太小,未能用现代放射技术所发现,临床症状,月经改
13、变和溢乳 闭经和溢乳 月经不规则,如月经稀发、月经量少；不孕、无排卵、黄体功能不良、性欲减退等症状骨质疏松,诊 断,病史 询问用药史(如氯丙嗪,利血平或避孕药)、分娩史、手术史体格检查 注意甲状腺是否肿大,挤压双乳有无乳汁分泌,全身有无多毛,妇科检查有无生殖器萎缩,化验检查 血清PRL测定 最主要诊断方法 早晨空腹取血有正常月经妇女,在月经3-5天取血月经稀发或闭经者,宜在B超确定无直径1cm卵泡时取血有时因病人紧张而影响结果,最好分别多次测定更为可靠,垂体功能检查 卵巢功能检查 基础体温 阴道涂片 宫颈黏液结晶 血清E2和P水平,血清促甲状腺素(TSH)及T3、T4测定 排除甲状腺功能低下
14、促甲状腺素释放激素(TRH)试验,影象学检查 颅骨蝶鞍像 CT及MRI检查 轻度高PRL血症但TRH试验异常者;血PRL60ng/ml者,除外垂体肿瘤视野检查,治 疗,祛因治疗 因甲状腺功能低下引起的高PRL血症,给予甲状腺素治疗 因药物引起者,停用药物垂体瘤病人可用药物治疗,辅以手术或放射治疗,药物治疗 大多数高泌乳素血症闭经病人,很少能自然恢复排卵和妊娠,多采用药物治疗,降低血清PRL以恢复排卵和妊娠,溴隐停(bromocriptin)治疗高泌乳素血症的首选药物 用法 开始药量为1.25mg/日,逐渐加至2.5mg,一日两次,到每日7.5mg,副作用 恶心、呕吐、头痛、眩晕、体位性休克,多
15、出现于治疗早期,往往在一周内消失 可于就餐中间服用以减少副作用,一种新的非麦角衍生物,多巴胺激动剂,对垂体泌乳素瘤有效 开始剂量为75ug/日,逐渐增至100ug/日,以后根据血PRL水平,维持原量或渐增至800ug/日 副作用：恶心、头痛、低血压、眩晕。一旦诊断妊娠即可停药,诺果宁（norprolae)，CV205-502,垂体泌乳素瘤,自然发展过程 增大者并不常见,有些可自然缩小 对无症状的高PRL血症,可不予治疗,但要密切追踪,垂 体 微 腺 瘤,用药问题 以前认为应长期用药,但经Moriondo等报告,经过1年溴隐停治疗,11%垂体微腺瘤病人血PRL持续正常,停药后恢复正常月经;经过2
16、年治疗,22%永久缓解;如用溴隐停10mg/日,其永久缓解率比小剂量高手术问题 Molitch总结到1993年发表的文献,共1224例分泌泌乳素的垂体微腺瘤,有872例(71%)最初经手术治愈,17%复发,长期治愈率59%,垂体大腺瘤,最初处理 先用溴隐停使肿瘤缩小后,考虑手术治疗或持续应用药物手术 术后并发症 尿崩症,发生率10%-40%;垂体功能下降,当大腺瘤病人希望妊娠时,应选择溴隐停治疗,开始应避孕,待肿瘤缩小后再考虑妊娠放射治疗仅作为辅助治疗,垂体泌乳素瘤合并妊娠,患者妊娠后垂体体积会增大,产生压迫症状:视野缺损、视力下降、严重头痛等垂体大腺瘤者妊娠时,肿物增大约占15%-35%,导
17、致合并症的机会较大;因此用溴隐停治疗时,来过2-3次月经后再考虑妊娠。先用工具避孕,待肿瘤缩小,决定是否手术或不避孕妊娠,妊娠期应严密随访，最好每隔3个月作一次视野检查有人主张妊娠期一直服用溴隐停,以减少视野损害,对妊娠结局无影响也有人建议在妊娠期出现症状时再服药,产后可以喂奶,对肿瘤无不良影响,在停止哺乳或病人不想喂奶时,应服用溴隐停2-3周,停药测血PRL,并复查CT或MRI,高泌乳素血症病人的随访,长期随访 半年到1年复查一次血PRL,必要时作头颅CT或MRI检查 无症状患者可暂不治疗,但长期不治，要注意骨质疏松的防治,四、血激素测定应注意的事项,目前多采用放射免疫或化学发光酶联免疫法。
18、取血前最好3个月未用过激素类药物。,取血一般均在滤泡期，即月经25天取血，如有优势卵泡（10mm直径）存在，则E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也会增高。一般取血在清晨1011时，空腹为宜，因进食后可使血PRL增高。如为闭经病人，可通过B超监测，无优势卵泡（10mm直径）存在，则可取血。,一般病人取血测PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根据不同疾病，不同时期需要，以增减检查项目。根据所得数值，结合临床症状进行诊断。在妇科内分泌疾病诊断过程中，常需要应用B超协助诊断。特别提出要知道激素值的单位是什么。,五、妇科内分泌疾病诊断要点,病史：月经、生育、服药等情况。体检：身高、体重、BMI、
19、乳房、下腹正中有无长毛、溢乳。盆腔检查：特别是外阴发育、子宫大小。,六、B超在妇科内分泌疾病诊断的应用,卵泡早期,卵巢：双侧卵巢内各有约45个卵泡子宫内膜厚度：约5mm,卵泡中期,卵巢：在排卵前67天，形成优势卵泡，直径达10mm左右，以后其外径以1.3mm0.5mm速度增长。子宫内膜逐渐增厚，形成三条线。,卵泡晚期、排卵前期,卵巢：比较卵泡早期与排卵前期的排卵侧卵巢体积，差异有显著性，P0.05。各期卵泡数目（包括优势卵泡）差异无显著性，P0.05。优势卵泡最大直径可达26mm,平均 19.79mm4.87mm。,子宫内膜：子宫内膜厚度于排卵前一天增长到最高值12.56mm2.88mm。,七、预测排卵,尿LH峰：用来预测排卵日。Guermandi等观察101例不孕夫妇，尿LH峰均在卵泡破裂前3天内出现。,八、卵巢黄体功能不全,基础体温测定：根据黄体期长短，如11天则可认为是黄体功能不良 或当黄体期体温升高缓慢 或上升温度达不到0.30.5 但有时判断也有困难,血孕酮测定 黄体中期（排卵后59天之间）单次血孕酮10ng/ml,可诊断为卵巢黄体功能不全。,子宫内膜病理检查排卵后1014天取内膜，按Noyes标准行内膜分期，以腺体 发育延迟2天，为黄体功能缺陷。,
