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1、,氨基糖苷类抗菌药物的临床使用湖南省临床用药质控中心中南大学药学院湘雅三医院药剂科刘世坤,一、临床对抗细菌耐药的方案 合理用药：指在明确指征下选用适宜的药物，并采用适当的剂量、适当的剂型、适当的给药途径和疗程，以达到消除临床症状和治愈疾病的目的，同时采用各种措施防止和减少各种不良反应的发生。,临床用药的误区：抗生素抗菌药物 临床抗菌药物滥用现象严重:抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 以广谱抗菌药对付常见感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 个人老经验就是真理,氨基糖苷类抗生素 是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，
2、还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。,二、氨基糖苷类抗生素,药理作用 属静止期杀菌药。在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。其杀菌作用特点：1.杀菌作用呈浓度依赖性。2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧G-杆菌的抗菌作用强。3.具有明显的抗生素后效应(PAE)。4.具有首次接触效应。5.在碱性环境中抗菌活性增强。,PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜,体内过程1
3、口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。3主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为23 h，肾衰竭患者可延长2030倍以上，从而导致药物蓄积中毒。,主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染,临床应用氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。
4、由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。,氨基糖苷类抗生素对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。,氨基糖苷类,不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isep
5、amicin卡那(限用)依替米星 链(结核)小诺、核糖,不良反应,耳毒性耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为：头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素 卡那霉素 l链霉素 奈替米星、阿米卡星、庆大霉素妥布霉素。,耳蜗听神经损伤表现为：耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 庆大霉素链霉素。其耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。,肾
6、毒性肾毒性通常表现为:蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。,原因：氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。,神经肌肉阻断最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌内或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合，使体液内的Ca2+含量降低，或与Ca2+竞争，抑制神经末梢Ach的释放，并降低突触后膜对Ach敏感性，造成神经肌肉接头传递阻断，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。
7、肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生，服用葡萄酸钙能翻转这种阻断。,毒 性,卡 链 西梭 庆 妥 4.7 3.6 2-9 1.27 0.4 卡 阿米 西梭 庆 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 肾毒 妥链卡，阿米庆、妥,前庭毒,耳蜗毒,链霉素 是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。口服吸收极少，肌内注射吸收快。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。对铜绿假单孢菌和其他G-杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草
8、绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。,庆大霉素 口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。,阿米卡星(丁胺卡那霉素)是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。本品
9、的另一个优点是与-内酰胺类联合可获协同作用。,依替米星 对部分 G及G菌有良好抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分绿脓杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。,适用于敏感菌所致各种感染，如呼吸道感染包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染包括急性肾盂肾炎、膀胱性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织感染包括疖、痈、急性蜂窝组织炎等。创伤、手术后感染治疗或预防性用药。,疗程510d
10、，病情严重或败血症者可适当延长疗程，必要时可与-内酰胺类或其他抗生素联合应用。对于肾功能不良者，原则上不用，必要时应调整剂量，并应监测血清中依替米星的浓度。,奈替米星 适用于敏感细菌由埃希大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属菌、奇异变形杆菌、变形杆菌属细菌(吲哚阳性)、沙雷菌属和枸橼菌属细菌以及金黄色葡萄球菌所引起的包括婴儿、儿童等各年龄患者在内的严重或危及生命的细菌感染性疾病的短期治疗。这些感染性疾病包括：1.复杂性尿路感染；2.败血症；3.皮肤软组织感染；4.腹腔内感染，包括腹膜炎和腹内脓肿；5.下呼吸道感染。,由于奈替米星分布在细胞外液中，在那些细胞外液体积增大的病人(例如浮
11、肿和腹水)中血清峰浓度可能会下降。在同样剂量情况下，氨基糖苷类在孕妇中的血清浓度可能低于那些没有怀孕的妇女。怀孕和贫血的状况可能会使半衰期比通常情况下的要短。（剂量通常不需调整）。在严重烧伤病人中，氨基糖苷类的半衰期可能会显著降低，同时，一个特别剂量所达到的血清浓度可能会比预期要低。,三、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物,1.强效利尿药 如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，与氨基糖苷类药物联合使用增加其耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。,2.红霉素及其酯化物 该药物的主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可
12、引起胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，联合氨基糖苷类药物使用可能出现或加重耳毒性。,3.头孢菌素 特别是一代头孢菌素如头孢噻啶、头孢拉定等，主要通过肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，与氨基糖苷类药物合用，肾损害显著增强。,4.糖肽类抗菌药物 该类药物如万古霉素、替考拉宁等输注剂量过大或输注速度过快，可出现严重的耳毒性和肾毒性，大剂量和长时间使用时尤易发生。该类药物与氨基糖苷类联合治疗肠球菌感染时有协同作用，但肾毒性、耳毒性也将增大。,5.两性霉素B 作为抗真菌药，本药毒性大，对肾脏有损害作用，可引起蛋白尿、管型尿等，与氨基糖苷类药物合用，可加重肾毒性。,6
13、.抗肿瘤药物 很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，因此氨基糖苷类药物应避免与该类药物联合使用。7.右旋糖酐 该药与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使用时，可增加后者的肾脏毒性。,8.林可霉素类 该类药物如林可霉素、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应，尽量避免与氨基糖苷类药物联合使用。,9.肌松药 该类药物如筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用，如与氨基糖苷类药物联合使用，可能加重后者的神经肌肉阻滞作用。,10.多粘菌素B 该药主要通过尿液排泄，对
14、肾功能影响较多见，可出现血尿、蛋白尿、管型尿及尿素氮、血肌酐升高，甚至发生肾小管坏死及肾衰竭；该药静脉注射可出现呼吸抑制。应避免与氨基糖苷类药物联合使用，防止发生肾损害及神经肌肉阻滞。,11.镇静催眠药 地西泮、肌松剂等合用可致神经肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹，当与氨基糖苷类药物联合使用时要密切检测用药者的呼吸功能。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。,12.碱性药物 氨基糖苷类药物在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。,四、临床合理使用抗菌药物的对策
15、根据药效学和药动学制订给药方案。,抗微生物药可分为两类：.浓度依赖型杀菌剂：浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：Cmax/MIC之比值812时或AUC/MIC(即AUIC)125250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,临床有效率可达90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日12次为宜。,.非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要，如内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即TMIC为50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同
16、。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。,但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%100%，动物均存活。,除了根据药物的药效学/药动学参数制定给药方案外，最新的办法是关闭或缩小突变选择窗(MSW)，最大限度的延长MSW。所谓MSW就是MPC与MIC之间的范围,即以MPC(防突变浓度为上限)，以MIC为下限的浓度范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，或是抗微生物药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。,谢谢各位,
