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1、降血压治疗，如何做得更好些？,曾春雨,第三军医大学大坪医院心血管病医院重庆市心血管病研究所心血管内科,“高血压”是危害人类健康的第一大病,我国患病总人数2.0亿，每年直接经济损失300亿。生活干预、药物的阶梯治疗、复方联合治疗等方法。临床上降血压药种类繁多，但高血压的控制率极低。,1979 1991 2003,0,5,10,15,20,发病率%,0,20,40,60,80,100,控制率%,中国 美国,6.1%,34%,18.8%,11.3%,晨峰现象血压变异性非杓型血压J型曲线联合治疗时间治疗学,保持血压稳定，关注血压变异！,血压变异之一：晨峰现象,年轻人早晨SBP升高约20-25mm Hg
2、，但老年人血压晨冲可达50 mmHg以上。,CCA-IMT(mmHg),CCA-IMT：颈总动脉内膜-中膜厚度,Hypertension 2005;45(4):505-12,清晨(6:00-10:00)SBP上升引起颈总动脉内膜-中膜厚度增加，AS风险上升,该研究为了评估血压正常者和单纯高血压患者收缩压变化速率与 CCC-IMT之间的关系，入选539名受试者进行动态血压监测和颈动脉超声检查,晨峰血压升高增加AS风险,0.017,0.01,0,0.005,0.01,0.015,SBP10mmHg,SBP 0.1mmHg/min,晨峰血压升高增加LVH风险,J Hypertens.2004;22:
3、1113-8.,LVH风险随清晨SBP升高而增加,该研究对507例未经治疗的高血压患者进行了动态血压监测，同时应用心脏超声检测左心室质量。结果发现血压晨峰的严重程度与左心室质量以及其他心血管合并症密切相关，且这种关联独立于24h平均血压水平,晨峰血压升高增加肾脏的损害,清晨高血压进一步加重肾脏的高蛋白灌注负荷，晨间血压升高损伤肾脏血管内皮细胞，微量白蛋白漏出增多，损害肾脏滤过功能,55.8,40.2,0,10,20,30,40,50,60,晨峰组,非晨峰组,晨峰血压,6:00,0:00,12:00,18:00,N Engl J Med 1985;313:13151322;Stroke 1989
4、;20:473476.,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,卒中(每 2 h),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心肌梗死(每1 h),卒中(n=1,167),心肌梗死(n=2,999),时间,清晨高血压显著增加心脑血管事件风险,1.1167例缺血卒中患者，观察新发卒中在一天中的分布 12.2999例住院治疗的心肌梗死患者，观察新发心梗在一天中的分布2,“血压晨峰”计算标准：起床后2 h平均血压与包括夜间最低血压在内的1 h平均血压(即最低血压及其前后两个血压测得值的平均值)之间的差值3,降低晨峰血压所带来的心脑血管获益,SBP-10
5、 mm Hg;或DBP-5 mm Hg,2002年，Lewington S.等运用荟萃分析对6个前瞻性研究发现，减低晨峰程度合理地成为降压治疗的新目标,Lancet,2002,360(9349):1903-1913.,心脑血管事件下降(%),40%,30%,0,10,20,30,40,50,脑血管事件,心血管事件,疾病谱的昼夜节律,Am J Hypertens 2001;14:280S-290S,人体24小时的生理节律变化,晨冲危害的机制,活动量,儿茶酚胺,心率、血压、心肌收缩力,心肌耗氧量,血小板聚集、血管受体反应性,冠脉张力、血管腔,心肌氧供,心肌对缺氧的耐受能力心肌缺血、心肌梗塞、猝死,
6、血压变异之二：血 压 变 异 性,24小时内各时段血压相对于平均血压的差值大小，反映了一天中血压的波动情况。血压变异度变异性越大，血压越不稳定变异性越小，血压越稳定,各时段血压值标准差 24小时平均动脉压,100,血压变异性的临床意义,1987年Mancia教授一项里程碑式研究：血压水平相同的几组高血压病人中，血压波动越大者，其靶器官损伤也越大。在高血压时，血压波动性与靶器官损伤关系最为密切，即使血压不高的单纯性血压波动增高，也会导致心肌肥厚、血管重构和肾脏损害-“锯齿效应”。,收缩压变异与IMT、LVMI,Hypertension 2007;50:352,杓型(昼夜血压变化比值1020%)、
7、非杓型(比值10%)。拓展分类：深杓型(比值20%)、杓型(比值：10%-20%)、非杓型(比值10%)、反杓型(比值0%，表明夜间BP均值高于白天)。,血压变异之三：非杓型血压,非杓型高血压的危害性,非杓型血压是心血管危险性的判断指标，与心脑肾等靶器官的损害直接相关，是独立于血压负荷的危险因素。,Nephrol Dial Transplant 2003;18:563-569,心血管危害,JAMA 1999;282:539546.,Syst-Eur Trial研究发现昼夜比是心血管事件发生的独立危险因素。,J Hypertens 2002;20:21832189,Ohasama study 9
8、.2年的研究发现夜间血压每下降5%,可使心血管死亡事件减少31%。非杓型正常血压对照人群，其靶器官的损害程度甚至等同于杓型高血压患者。,脑血管危害,2006年发表的日本人的研究观察了519名老年高血压患者，在41(1-68)个月的随访中，44例中风发生,早上10mmHg的血压上升使中风的危险性(RR)上升了1.44.,Hypertens Res 2006;29:581-587,J-形曲线,舒张压与心梗事件发生的关系,心梗、卒中事件(%),60,60-70,70-80,80-90,90-100,100-110,110,舒张压(mmHg),Ann Intern Med.2006;144(12):8
9、84-93.,舒张压与心梗发生危险呈J型曲线，舒张压与卒中发生危险不呈现J型曲线,心梗,卒中,0,5,10,15,20,25,30,心血管事件(%),0,10,20,30,40,50,60,110,110-120,120-130,130-140,140-150,150-160,INVEST(冠心病 患者),心脏事件(%),治疗 SBP(mmHg),0,10,20,30,120,120-130,130-140,140-150,150-160,170-180,180,VALUE(高危患者),治疗 SBP(mmHg),160,ONTAGET,0,10,20,30,112,121,126,130,13
10、3,149,160,(高危患者 主要伴冠心病),3,2,1,调整后 HR,136,140,144,0,10,20,30,35,治疗 DBP(mmHg),TNT,61-70,71-80,91-100,100,(冠心病患者),3,2,1,调整后HR,81-90,4,5,60,治疗 SBP(mmHg),0,50,150,器官血流,正常血压(60-150mmHg),慢性高血压靶器官损害血管病变老年ISH,平均动脉压(mm Hg),正常血压者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血压病人MBP快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改变,急性脑中风,80mmHg
11、,缓慢降压,血压的自动调节机制,血压目标低限：高危险因素患者当治疗SBP120mmHg(和DBP70 mmHg)时可能会对预后产生不利影响。血压低限因人而异：事件发生率增高的临界血压低值因人而异，与年龄/临床状况/血流自动调节能力等因素有关。平稳和缓降压：推荐对于高危险因素患者积极降压治疗的同时要平稳和缓。,J 形曲线：降压策略,NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死,ACC/AHA冠心病降压治疗建议,冠心病高血压患者应和缓降压,联合治疗方案,时间(月),累积事件发生率,HR(95%CI):0.80(0.72,0.90),ACEI/氢氯噻嗪(n=5762),氨氯
12、地平/ACEI(n=5744),679,552,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0,6,12,18,24,30,36,42,危险降低20%,氨氯地平/ACEI组心血管事件风险显著降低达20%,N Engl J Med 2008;359:2417-28,ACCOMPLISH研究的主要终点结果,氨氯地平/ACEI联合治疗减少心梗发生,0.5,1.0,2.0,复合CV发病率/死亡率心血管死亡率致死或非致死性心梗致死或非致死性中风不稳定心绞痛住院冠状动脉成形术猝死复苏成功,危险比(95%),CCB/ACEI更优,0.80(0.720.90)0.80(0.
13、62-1.03)0.78(0.62-0.99)0.84(0.65-1.08)0.75(0.50-1.10)0.86(0.74-1.00)1.75(0.73-4.17),ACEI/HCTZ更优,N Engl J Med 2008;359:2417-28.,0.001=0.08=0.04=0.17=0.14=0.04=0.20,ONTARGET:双重RAS阻断没有带来更多心血管获益反而副反应增加,N Engl J Med 2008;358:1547-59.,三组研究中首要终点的Kaplan-Meter曲线,首要复合终点包括：心血管原因导致的死亡，心梗，卒中，因心衰住院,双重RAS阻断的证据仅仅限于
14、肾脏(如蛋白尿)，可以用于单用ACEI或ARB不能有效减少尿蛋白的高血压患者。剂量调整需慎重且要监测肾功能，电解质和血压变化，对于导致体液减少的内环境变化要特别关注。,ACEI+ARB:缺乏明确的临床获益证据,其它的联合用药选择,利尿剂+受体阻滞剂ACEI 或ARB+利尿剂CCB+利尿剂CCB(二氢吡啶类)+受体阻滞剂与受体阻滞剂联合应用与中心药物联合应用与抗醛固酮药物联合治疗 阿利吉仑+利尿剂、CCB、ACEI 或ARB三种药物联合治疗(15%的患者)ARB+ACEI,2010年ASH 高血压联合治疗推荐,Less Effective,Acceptable,Preferred,CCB+ACE
15、IARBACEIARB+利尿剂,CCB(二氢吡啶类)+阻滞剂阻滞剂+利尿剂CCB+利尿剂肾素抑制剂+利尿剂肾素抑制剂+ARB噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂,ACEI+ARBACEIARB+阻滞剂CCB(非二氢吡啶类)+阻滞剂中枢降压药+阻滞剂,实践指导指南！,时间治疗学,降血压药物的两大任务,控制血压、控制晨冲幅度纠正非杓型血压模式,通常降血压过程中存在的问题,诊室血压 vs.动态血压控制。多数患者将所有的降压药物在早上一次性服用。大部分长效降血压药物并不能24h平稳降血压，使得药物作用的最后几个小时血压控制不良，特别使夜间血压控制不良、晨冲现象得不到有效的控制，反而使一部分杓型高血压患者转变为非杓
16、型高血压患者。,时间治疗：有目的地择时用药疗法，使血浆和组织的药物浓度与己知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达提高疗效和减少不良反应的目的。,常规降血压药物的时间治疗学,血管紧张素转化酶抑制剂AT1受体拮抗剂 钙通道阻滞剂b-受体阻滞剂,AT1受体阻滞剂：缬沙坦,早晨服药,睡前服药,非杓型高血压患者（148名、1-2级高血压）。缬沙坦 分为晨服药组、睡前服药组。,J Hypertens.2005;23:1913,结果：虽然24小时平均血压下降值无区别，但夜间血压下降明显，并且，使75%患者的血压模式由非杓型转变为杓型。,J Hypertens.2005;23:1913,AT1受体阻滞剂：缬沙坦
17、,90名高血压患者，缬沙坦分为晨服药组、睡前服药组。结果：睡前与早上服药相比，对24h血压影响程度相似但睡前服用缬沙坦可使昼夜血压比值升高6%，而早上服药却使昼夜血压比值下降7%。,血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利,入选121名非杓型高血压患者（国人）。12.5mg卡托普利和安慰剂每晚服用，治疗2周。结果杓型高血压患者比例：卡托普利组vs.安慰剂组=70%vs.9.8%。,Cardiovasc Drug Ther 2005;19:189-195,不同的ACEI作用区别,钙通道阻滞剂：依拉地平（异顺脉）,傍晚比早晨服用依拉地平能更有效地降低24小时SBP/DBP均值，并且能恢复正常杓型血压模式。
18、,Am J Hypertens 1995;8:719-726,与晨服相比，睡前服药不仅降压效果显著，并且药物不良反应少74%（下肢水肿减少91%）。,Chronobiol Int.2007;24:471-93,不同钙通道阻滞剂的作用区别,b-受体阻滞剂,b-受体阻滞剂与交感神经昼夜节律密切相关，b-受体阻滞剂主要降低白天血压。奈比洛尔(Nebivolol)：早上、晚上服药对降低白天血压的效应明显强于夜间。早上服用可降低昼夜血压比值；睡前服用则对昼夜血压比值无影响。,Eur J Clin Pharmacol.1988;33:619-624,a-受体阻滞剂,夜间服用a-受体阻滞剂多沙唑嗪(Doxa
19、zosin)能降低全天SBP/DBP，并能缓解晨冲现象。早晨服用多沙唑嗪疗效不能覆盖全天。,Am J Hypertens.1994;7:844-847,髓畔利尿剂,睡前服用托拉塞米(Torasemide)所产生的降血压效果强于早上服药(SBP/DBP:12.9/8.9 vs.6.1/3.2mmHg)。托拉塞米睡前服用所产生的降血压作用可覆盖24h(vs.早上服药15h)，可使61%(vs.23%)的高血压患者血压得到有效的控制。睡前服用托拉塞米虽然可发挥良好的降血压效果，但却使昼夜血压比值有所减低。,J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S87,在难治性高血压中的应用,难治
20、性高血压患者中非杓型血压模式比例高。将患者分为晨醒服药、睡前服药(299 vs.401)。结果显示:与晨醒后服用组相比，,睡前服药组血压控制率增加(20.7%vs.13%)；夜间血压下降更明显(5.1 vs.3.0mmHg)、昼夜血压比值升高2.7、非杓型血压模式比例降低(56.9%vs.81.9%)。,Hypertension 2005;46:1053-1059,总结,血压波动、非杓型血压和晨冲现象是心脑肾并发症发生的独立危险因素，它可以加重高血压对靶器官的损害。对于高血压的治疗不能仅满足于诊室血压控制，更重要的是24h血压得到平稳控制，并使非杓型血压模式恢复成杓型血压模式。适当的药物联合、择时用药可以取长补短，发挥更佳的药物治疗作用。,谢 谢！,谢谢！,
