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1、肝性脑病,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,一、概念、分类与分期,肝功能不全:是指各种致肝损害因素直接或细胞因子网络的激活等严重损害肝细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列的临床综合征。肝功能衰竭：肝功能不全的晚期阶段为肝功能衰竭，是继发于急性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病的一种以精神神经症状为主要临床表现的综合征。,1、概念,继发于严重肝病的精神神经综合征：,神经上：,轻微性格、行为改变,精 神 错 乱,嗜睡、昏迷,肌张力增高，腱反射亢进和扑翼样震颤。,精神上：,明显异常极慢波,深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，
2、瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。,神志完全丧失，不能唤醒,四期（昏迷期）,有异常波形,对称性慢波,各种神经体征持续或加重,以昏睡和精神错乱为主,三期（昏睡期）,特征性异常对称性慢波,有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等,扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。,以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主,二期（昏迷前期）,多数正常,可有扑翼(击)样震颤,轻度性格改变和行为失常,一期（前驱期）,脑电图,神经体征,精神状态,分期,2、临床分期,3、分类,根据病程急缓,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血
3、吸虫病,根据毒性物质进入机体的途径不同分类,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,病毒性暴发性肝炎、中毒或药物性肝炎,门脉性肝硬化、血吸虫性肝硬化,肝性脑病是在严重肝脏病变的基础上，由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用，以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神经功能紊乱的综合征。脑内无明显的特异性结构变化，主要是由于脑组织的功能和代谢障碍所引起,二、肝性脑病的发病机制,(一)氨中毒学说,1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3 2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口 服较多的含氮物后病
4、情加重，而限制蛋白饮 食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝性脑病,相关依据：,1、氨的正常代谢,氨的来源：（1）肠道产氨：机体主要产氨方式,尿素分解,食物蛋白分解,（2）肾脏产氨：肾小管上皮细胞分泌（3）组织中氨基酸及胺分解：,氨的清除,（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以铵盐的形式,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,2、血氨浓度升高的机制,氨的清除障碍：ATP供给不足：在鸟氨酸循环中，生成1M尿素，需消耗 3M ATP,肝受损,能量代谢障碍,鸟氨酸循环障碍,ATP生成不足,鸟
5、氨酸循环酶系受到严重破坏：肝功能异常时，影响鸟氨酸循环酶系（如：氨基甲酰磷酸合成酶，鸟氨酸氨基甲酰转移酶）的生成。,氨直接绕过肝脏：,当门静脉压力增高的时候，它与体循环的吻合支就会开放，从肠道吸收的氨将不经过肝脏解毒，而通过这些吻合支进入到体循环。,氨的生成增多,肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、蛋白质潴留、出血、,肠道产氨增加,肾功能障碍，肝肾综合症。,肾脏产氨增加,躁动、抽搐等使肌肉活动增加，腺苷酸分解,肌肉产氨增加,(1)干扰脑组织的能量代谢 脑中ATP生成减少；消耗增加，致脑细胞能量不足，出现功能紊乱(2)使脑内神经递质发生改变 乙酰胆碱、谷氨酸减少；GABA先少后多、谷氨酰胺增多。（3）氨干
6、扰神经细胞正常离子的转运（4）刺激大脑边缘系统,干扰脑组织的能量代谢,氨抑制脑组织中丙酮酸脱羧酶的活性 使得乙酰辅酶A的生成减少，同时也使得神经递质乙酰胆碱的合成减少。氨与脑中的-酮戊二酸结合生成谷氨酸和谷氨酰胺使得脑中的-酮戊二酸减少，此过程还要消耗ATP和NADH（还原型辅酶，三羧酸循环所必须），所以进一步加深了脑能量代谢的障碍。,3血氨增高引起肝性脑病的机制,使脑内神经递质发生改变,兴奋性神经递质谷氨酸生成减少，抑制性神经递质谷氨酰胺生成增加：兴奋性神经递质乙酰胆碱生成减少：抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）含量先少后多的变化：脑病的早期：谷氨酸大量消耗生成谷氨酰胺，此时GABA的量是
7、减少的。临床上就有兴奋性的表现。脑病晚期：高浓度的氨又可抑制GABA的水解，导致GABA在脑中的蓄积。病人也就相应的表现为神经抑制，如：嗜睡，昏迷。,氨可直接抑制神经冲动的传导,氨能干扰神经细胞膜上NA-K-ATP酶的活性，影响细胞内外离子分布，从而影响神经细胞动作电位的发生，干扰其神经冲动的传导。,细胞,4、氨中毒学说的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转。,去甲肾上腺素和多巴胺在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中具有重要作用。,（二）假性神经递质学说,论点：由于肝脏解毒功能降低或门体侧支循环的形成，导致处理芳香族氨
8、基酸（酪氨酸、苯丙氨酸）及其分解产物（酪胺、苯乙胺）的能力下降，进入脑组织，形成假性神经递质（羟苯乙醇胺、苯乙醇胺），取代了正常的神经递质NE和多巴胺，从而引起CNS功能障碍。,1、假神经递质的生成,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯乙胺,苯乙醇胺,芳香族氨基酸脱羧酶,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,芳香族氨基酸脱羧酶,-羟化酶,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,正常神经递质及假性神经递质生成途径,脑内,脑内,肝脏,2、假神经递质毒性作用,假神经递质,取代正常神经递质,神经冲动传递受阻,引发脑病,部位：,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,(三)血
9、浆氨基酸失衡学说,该学说是假性神经递质学说的补充和发展。,血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少,正常：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0 3.5,肝功能衰竭时：BCAA/AAA0.61.2,1.血浆氨基酸失衡的表现,2.血浆氨基酸失衡的发生机制,肝功能障碍,3.氨基酸失衡引起脑病的机制,主要内容肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中 GABA浓度升高；肝功能衰竭时，血脑屏障对 GABA的通透性增加血液中 GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl 内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发
10、肝性脑病。,（四）GABA学说,1、Schafer等发现实验性肝性脑病的家兔体内外周血清中GABA水平升高；同时发生肝性脑病的动物和人体内均有GABA受体增多。2、肝衰时，肝不能清除来自肠道大量细菌丛产生的GABA3、肝衰时，GABA异构体C-氨基丁酸通过血脑屏障量增多,依据：,决定和影响肝性脑病发生发展的因素,肝性脑病发生的决定性因素 神经毒质,氨苯乙醇胺、羟苯乙醇胺5-羟色胺 硫醇（抑制神经细胞膜 Na+-k+-ATP酶，干扰线粒体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒）短链脂肪酸（干扰神经后电位，即影响神经兴奋后的恢复过程）酚类（抑制多种酶的活性）其它,常见的诱发因素,上消化道出血和不适当的蛋白
11、饮食利尿剂 止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭 感染 便秘其它,诱发因素大多是通过以下机制而起作用氮负荷增加如上消化道出血、蛋白饮食、输血等外源性负荷过度；氮质血症、低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过度。血脑屏障通透性增强这是诱发脑病的前提。如缺血缺氧、饮酒、精神过度紧张等都可使血脑屏障通透性增加。脑的敏感性增高,（一）保护肝脏，注意营养应用高糖、多种维生素和能量合剂，避免使用高脂肪、高蛋白饮食和有害于肝脏和脑的药物。（二）降低血氨1控制氨的产生和吸收：控制蛋白质饮食、预防消化道出血和给予抗菌药物，以抑制肠道细菌等；醋酸灌肠或口服乳果糖。2增加血氨清除,四、肝性脑病的防治原则,（三）促进正常神经递质的恢复 1左旋多巴 2氨基酸平衡液（四）防治诱因（五）其他,尿素,蛋白质,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,假性神经递质,
