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1、第十章 应激与疾病,主要讲述内容,应激的概念和应激原及应激分期应激反应的发生机制应激时机体的功能代谢变化应激与疾病,应激(stress):机体在各种内外环境因素及社会心理因素刺激时出现的非特异性全身反应应激概念的形成和发展过程:19世纪末:Claud Bernard提出“内环境稳定学说”(应激概念的基础)1929年:Cannon提出“紧急学说”(交感N在机体紧急状态下起重要作用)20世纪30年代:Selye提出“全身适应综合症”,应激的概念,一、应激原应激原-能引起机体应激反应的刺激因素来源 外环境因素-感染、缺氧、中毒、创伤、电击等 内环境因素-饥饿、疼痛、性压抑、心律失常 心理社会因素-工
2、作压力、居住拥挤、突发事件作用性质 非损伤性因素-剧烈运动、疼痛、情绪等 损伤性因素-创伤、感染、中毒等（主要区别是有无伴组织损伤）作用对象 躯体 心理,第一节 应激原与应激分期,普遍性与非特异性,神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变,躯体:过热过冷手术创伤等 心理:紧张恐惧悲伤等,普遍性:,非特异性:,特性,防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病,防御性与损伤性并存,一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同,应激原
3、需要有一定的强度与时间,举 例,考试是否会引起应激？,结合自身情况，理解应激的几个特性！,二、应激的分期,全身适应综合征应激原持续作用于机体所引起的动态的连续过程,警觉期 机体防御保护机制的快速动员期，持续时间短 交感-肾上腺髓质兴奋为主伴肾上腺皮质激素增多 表现为:血压升高，心跳、呼吸增快，心、脑、骨骼肌 血流量增加,有利于战斗或逃避的最佳动员状态(举例),抵抗期 警觉期后机体进入适应或抵抗阶段 交感-肾上腺髓质反应减弱而肾上腺皮质分泌持续增多 代谢率增高，炎症与免疫反应减弱 消耗防御储备能力以致对其他应激原抵抗力降低,衰竭期 强烈有害刺激持续作用导致严重的内环境失衡 休克、器官功能障碍、应
4、激相关疾病甚至死亡 机体耗竭抵抗能力,再度出现警觉期症状,应激的意义,防御意义-适度的应激对机体有利 加强机体的准备状态 提高机体对内外环境的适应能力 维持机体的自稳态 称为良性应激(主要意义:抗损伤),不良影响-过强或持续过久的应激对机体不利 造成机体损伤、疾病甚至死亡 称为劣性应激,第二节 应激反应的发生机制,应激的神经内分泌反应 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋 应激的细胞体液反应 急性期反应蛋白 热休克蛋白,一、应激的神经内分泌机制,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,1.基本组成单元 中枢整合部位 脑干蓝斑（LC）相关的去甲肾上
5、腺素能神经元（NE）外周参与效应部位 交感神经-肾上腺髓质系统 共同组成蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LCSA）,（一）蓝斑交感肾上腺髓质系统,引起相关的情绪反应 上行纤维投射到大脑边缘系统（杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区等部位）引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应调控交感-肾上腺髓质的应激 下行纤维投射到脊髓侧角 调节交感-肾上腺髓质反应启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激 与室旁核促肾上腺皮质激素释放激素神经元直接联系 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的应激反应,2.蓝斑的中枢整合调节效应,交感神经兴奋,嗜铬细胞,释放肾上腺素去甲肾上腺素,交感神经,肾上腺髓质,3.交感-肾上腺髓质的外周效应,
6、血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度迅速升高,4.交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义,(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA）,刺激,下丘脑,CRH,腺垂体,ACTH,肾上腺皮质,糖皮质激素,(-)长反馈,(-)短反馈,正常时系统的调节,下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质,1.基本组成单元,上行:与杏仁核、海马、边缘系统联系下行:与腺垂体和肾上腺皮质联系,下丘脑的室旁核(PVN),中枢调控效应PVN上行纤维投射到大脑边缘系统调控情绪行为反应 适量的CRH增多使机体兴奋或有欣快感，促进适应反应 大量的CRH使机体出现焦虑、抑郁、食欲与性欲减退，造成适应障碍PVN下行纤维通过激素调
7、控腺垂体和肾上腺皮质反应 PVN的促肾上腺皮质激素释放激素神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）CRH通过垂体门脉系统到达腺垂体刺激垂体合成、释放促肾上腺皮质激素（ACTH）,2.基本效应,外周效应糖皮质激素(GC),正常:25-37mg 应激(外科手术):100mg应激时GC分泌增加的机制,传入神经,大脑皮层及边缘系统,N信号,下丘脑神经垂体,应激刺激,腺垂体,（-）应激时减弱,（-）应激时减弱,CRH垂体门脉,ACTH释放,肾上腺皮质分泌皮质醇,防御意义应激时糖皮质激素增加有利机体抵抗有害刺激 通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高,保证能量供应和肝糖原储备 通过糖皮质激素调节儿茶
8、酚胺和胰高血糖素（容许作用）,保证脂肪动员及改善心血管功能 通过抑制炎症介质白三烯、前列腺素等合成与释放,发挥抗炎抗过敏作用 通过稳定溶酶体膜,防止溶酶体外漏及减轻组织损伤,3.意义,不良影响慢性应激时糖皮质激素持续增加对机体不利 蛋白质大量分解导致负氮平衡 抑制免疫炎症反应导致机体抵抗力降低 抑制生长激素作用导致生长发育迟缓 抑制性腺轴导致性功能减退、月经失调 抑制甲状腺轴导致T4转化为T3受阻 引起物质代谢障碍导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗 引起行为改变如抑郁、异食癖、自杀倾向(例:某些父母不和、单亲家庭小孩),1.胰高血糖素增加和胰岛素减少交感神经兴奋所致 通过-受体刺激胰岛细胞分泌
9、胰高血糖素增加,促进糖原异生(从非糖化合物转变为葡萄糖或糖元)和肝糖原分解引起应激性高血糖 通过-受体抑制细胞分泌胰岛素,但胰高血糖素和血糖增高刺激胰岛素分泌(二者综合作用结果,胰岛素减少),（三）其它激素,2.-内啡肽增多应激原刺激腺垂体合成增多 抑制ACTH和糖皮质激素分泌-避免垂体-肾上腺轴过度兴奋 抑制交感-肾上腺髓质系统活性-避免心率过快、血管收缩过强 使应激时痛域增高-减少机体不良反应（称为应激镇痛,例:战伤时的士兵）,3.醛固酮和抗利尿激素增多 交感兴奋激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统 使醛固酮水平增高促进钠水重吸收 应激原使抗利尿激素分泌增加促进水重吸收 维持血容量4.生长激素
10、异常 急性应激和生理应激时生长激素增加 慢性应激和心理应激时生长激素受抑-使生长发育迟缓,应激时的神经内分泌反应,二.应激的细胞体液反应,急性期反应蛋白(APP)热休克蛋白(HSP),(一)急性期反应蛋白(APP),1.定义应激时,由于感染炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质称为APP。伴有APP变化的反应称之为急性期反应。,属于分泌型蛋白质主要由肝细胞合成（少数由单核巨噬细胞、成纤维细胞合成）种类很多，功能广泛,2.种类和功能,抑制蛋白酶 种类-1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等 功能-抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤凝血与抗凝血蛋白 种类-凝血
11、酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等 功能-促进凝血与纤溶的作用 其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散运输蛋白 种类-血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等 功能-运输作用 血红素结合蛋白与血红素结合 铜蓝蛋白可与铜结合 避免过多的游离血红素和铜的危害,C反应蛋白（CRP）促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板释放炎症介质,有利于清除异物和坏死组织及提高机体抗感染能力(升高与炎症和组织损伤的程度呈正相关,临床作为炎症和疾病活动的指标)其他 种类:补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等 功能:补体成分如C1s、C2、C3、C4、C5等增多提高抗感染能力 纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的
12、吞噬功能 血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复,防御意义：APP是应激时机体对外界刺激的保护性系统 急性时相的特征之一是APP浓度迅速增高 迟缓相的重要特征是免疫球蛋白大量生成 不利影响：如代谢紊乱、贫血、生长迟缓等,3.意义,(二)HSP,1.定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。,ATP酶结构域（高度保守）N450氨基酸残基,基因识别结构域（可变区）200氨基酸残基 C,蛋白酶敏感位点,HSP70结构示意图,2.基本结构和功能,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,当应激原引起蛋白
13、质结构损伤时,HSF:热休克因子;HSE:热休克元件,DNA,HSP合成,分子伴娘:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不是蛋白装配产物的组成成分。HSP分子伴娘作用机制未折叠新合成的或损伤的蛋白质其疏水基团常暴露在外(没有分子娘时通过疏水基团相互结合失活),HSP的C末端的疏水区与多肽链的疏水基团结合使蛋白质折叠,折叠后HSP脱落,功能:,与新生未折叠错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除,HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：,增强机体对多种应激原的耐受性,各类型热休克蛋白名称 分子量 细胞内定位 可能的功能HSP110 110000 胞浆/
14、核 热耐受HSP90家族 90000 HSP90 胞浆 糖皮质激素受体，维持蛋白质的 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族 70000 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位HSP60 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP 20000-30000 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者HSP10 10000 线粒体 HSP60的辅因子泛素 8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解,第三节 应激时机体的功能代谢变化,代谢变化:能量代谢及物质分解代谢增
15、强而合成代谢减弱.重度应激或持续时间过久:出现体重减轻、贫血、衰弱、全身抵抗力降低等,能量代谢率升高 严重 儿茶酚胺 体脂动员增强 代谢率 应激 糖皮质激素分泌增加 肌肉组织分解旺盛 显著升高 应激性高血糖或应激性糖尿 胰岛素相对不足 葡萄糖利用减少（胰岛素耐受）血糖及 儿茶酚胺、胰高血糖素、促糖原分解和异生 糖尿升高 糖皮质激素等 血中游离脂肪酸和酮体增加 肾上腺素、去甲肾上腺素 脂解激素 脂肪动员 组织对脂肪酸 胰高血糖素、生长激素等 增多 和分解增加 利用增加 尿氮排出增加和负氮平衡 肾上腺皮质激素分泌增加 蛋白质分解代谢增强 蛋白质 胰岛素分泌减少 合成代谢减弱 破坏增多,功能变化一.
16、中枢神经系统与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海 马、下丘脑、蓝斑蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出 现紧张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良 好情绪；过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向,二.免疫系统神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，补体、C反应蛋白(CRP)等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。慢性应激：免疫功能抑制。,神经内分泌对免疫的调控效应因子 基本作用 具体效应 糖皮质激素
17、 抑制 抗体，细胞因子的生成，NK细胞活性 儿茶酚胺 抑制 淋巴细胞增殖-内啡肽 增强/抑制 抗体生成，巨噬细胞，T细胞的活性加压素 增强 T细胞增殖 ACTH 增强/抑制 抗体，细胞因子生成，NK，巨噬细胞活性GH 增强 抗体生成，巨噬细胞激活雄激素 增强 淋巴细胞转化雌激素 增强 淋巴细胞转化CRH 增强 细胞因子生成注:ACTH:促肾上皮质激素;GH:生长激素;CRH:促肾上皮质激素释放激素,病原微生物、抗原等刺激 免疫系统激活 抗体、细胞因子、神经内分泌激素,免疫系统对神经内分泌的调控：,免疫细胞产生的神经-内分泌激素 免疫细胞 生成的激素 T-cell ACTH，内啡肽，TSH，GH
18、，催乳素，IGF-1 B-cell ACTH，内啡肽，GH，IGF-1 巨噬细胞 ACTH，内啡肽，GH，IGF-1，P物质 脾细胞 LH，FSH，CRH 胸腺细胞 CRH，LHRH，AVP，催产素 注:TSH:促甲状腺素;GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子;LHRH:促黄体激素释放激素;LH:黄体生成素;FSH:卵泡刺激素;AVP:血浆精氨酸加压素,三.心血管系统 心率 收缩力 血压 血流重分布 保证心、脑、骨骼肌的血液供应 情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血 压、冠心病的发生。机制：交感肾肾上腺髓质（+）持续小动脉收缩 BP CRH 促进交感肾上腺髓质的活性 GC持
19、续 血胆固醇 GC 血管平滑肌C内钠水潴留 使平滑肌C对生压素更敏感 情绪心理应激 激活高血压的遗传易感因素,四.消化系统 慢性应激 食欲减退 诱发神经厌食症(可能CRH的分泌增加有关)部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因(可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高有关)应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性溃疡 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适 心理性应激 溃疡性结肠炎,五.血液系统 急性应激 WBC、核左移、血小板、粘附力、纤维蛋白原、纤溶酶、AT-非特异性抗感染能力和凝血能力增强促进血栓和DIC的形成 慢性应激 贫血:类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关
20、）,六.泌尿生殖系统 交感+肾血流 GFR 尿量 比重 水钠排泄 血管肾张素系统兴奋 ADHGRH分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经,第四节 应激与疾病,各种致病因素引起特定疾病的同时也引起机体非特异性全身反应 应激性疾病 应激作为病因引起的疾病(如应激性溃疡)应激相关性疾病 应激作为重要原因或诱因而发生的疾病(如原发性高血压、支气管哮喘)应激诱发或加剧的躯体疾病 应激诱发心理、精神障碍,一.应激与躯体疾病,消化系统 应激性溃疡、溃疡性结肠炎和神经性呕吐等心血管系统 原发性高血压、冠心病和心律失常等内分泌系统 糖尿病、甲亢、发育迟缓和月经紊乱等免疫系统 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和支气管哮
21、喘等,(一)应激性溃疡,1.概念严重疾病、创伤、及其他应激情况下以胃、十二指肠粘膜糜烂、浅溃疡、渗血或出血、穿孔等为主要表现的急性损伤,重病重伤时应激性溃疡发病率约为75%100%如合并大出血，死亡率可高达50%以上,胃粘膜缺血 应激性溃疡形成的最基本条件儿茶酚胺增加使内脏血流减少胃肠粘膜缺血致上皮细胞能量不足粘液和碳酸氢盐产生减少覆盖于胃粘膜表面的屏障遭受破坏 胃腔内H+逆向粘膜扩散（胃粘膜内H+增多）应激性溃疡发生的必要条件 胃粘膜屏障破坏 胃腔内H+向粘膜内反向弥散 胃血流量减少进入粘膜内的H+过量 不能被碳酸氢盐中和 粘膜内 粘膜细胞 不能被血液及时带走 pH下降 损伤 酸中毒时血流对
22、H+缓冲能力降低 损害胃 促进应激性 胆汁逆流 粘膜屏障 溃疡的发生,2.发生机制,长时间情绪紧张和持续负性心理状态（焦虑、抑郁等）均可促进原发性高血压和冠心病发生发生机制 交感-肾上腺髓质兴奋 外周血管收缩 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 血容量增加 糖皮质激素持续升高 血胆固醇升高 血管平滑肌内钠水潴留平滑肌对升压因素敏感性增高 遗传易感因素激活 社会、心理因素所引发的应激使遗传易感性激活（机制未明）遗传因素与环境因素长期作用可致原发性高血压,(二)原发性高血压和冠心病,原发性高血压,情绪心理应激是促发心律失常、急性心肌梗死、心源性猝死的主要诱因(称为“触发器”）在原有冠状动脉病变或心肌
23、损伤的基础上更易发生 应激诱发的致死性心律紊乱主要是心室纤颤发生机制 交感-肾上腺髓质激活、儿茶酚胺升高 通过-受体兴奋使心室纤颤的阈值降低 引起心肌电活动异常 急性期反应使血粘度升高、凝固性增高，促进血栓形成,(三)心肌梗死与猝死,(一)心理性应激反应及其异常应激的认知功能异常 持续的劣性应激可损害认知功能(如长时间的噪音环境可使儿童认知学习能力下降)应激的情绪异常 情绪反应（喜、怒、哀、乐、悲、恐、惊）有时会成为影响整个应激的非常关键的因素之一 如某些心理社会因素引起愤怒情绪可致出现行为失控若有冠心病病史者还可诱发心源性猝死应激的社会行为异常 应激会改变人的社会行为方式(如应激时产生的愤怒
24、情绪可导致敌意的、自私的或攻击的行为反应),二.应激与心理精神障碍,(举例:一吉林导游述叙他在云南丽江行凶杀人的经过：他在云南丽江带团时与女地陪发生争执后（一星期前他公司有导游被地陪打伤），怀疑地陪与司机对他不利，便去当地一商店买刀防身，当他买到刀走出商店后，他就失去了理智见人就杀，造成多人重伤）精神创伤性应激障碍（PTSD）指经历了残酷战争、严重创伤和恐怖之后出现的一系列心理精神障碍也称创伤后应激病）严重的精神心理刺激作为PTSD的病因十分明确 不同于一般精神病 是强烈伤害性应激后出现的一系列心理精神障碍将PTSD与其他精神障碍的病人区分并施以适当的心理治疗是行之有效的疗法,(二)精神创伤性应激障碍,防治应激相关疾病的病理生理基础,去除应激原避免产生新的应激恰当的心理治疗、护理及时识别、治疗应激性损伤,
