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1、第四章 影响药物作用因素与合理用药,文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。众所周知，医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药物作用也不例外，在个体上的表现必然会有差异。其次，任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，则个体差异就会更为明显。,在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)，才能得到良好效果。本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态和环境条件等三个方面略加讨论。,一、药物方面的因素
2、,1.剂量问题 2.药物剂型问题 3.制药工艺问题 4.复方制剂(成药)问题,（一）药物的剂量,同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的差别，如苯巴比妥抑制中枢神经系统和乙醇涂搽皮肤（30%降温、4050%防止褥疮、75%杀菌）。同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对选择性不同，也先后表现出不同的药理作用，如阿托品，小剂量时表现口干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。,（二）药物的剂型,同一药物的不同剂型，或同一剂型不同厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不同批号制剂，都可能引起疗效上的差异，如消炎痛胶囊；安体舒通微晶胶囊为20mg，其作用与过去
3、100mg胶囊大致相同。这种同一药物的不同制剂在不同剂量时能发挥同等疗效的现象常用生物利用度来表示，制剂的生物利用度不同，药理作用就会产生差别，而生物利用度则与药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。,药物剂型,缓释制剂,控释制剂,给药途径和反复用药的影响(一)给药途径 iv肌内皮下口服(二)用药的时间和次数饭前给药吸收好，饭后给药吸收较差有刺激的的药物宜服用，可减少对胃肠道的刺激催眠药宜在睡前服用。,（三）药物相互作用,(一)药动学方面（ADME）1 妨碍药物吸收:改变胃肠道pH（抗酸药可增加弱酸药物磺胺类的解离，减少吸收）形成络合物（四环素类与钙、镁离子形成不溶性的络合物）
4、影响胃排空和肠蠕动（抗胆碱药物能延缓胃排空）,2 竞争与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合率较高的药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松可将双香豆素类从结合部位置换早产儿或新生儿服用磺胺类或水杨酸类，可置换胆红素，引起脑核性黄疸。,3 影响药物代谢加速药物代谢：苯巴比妥可加速降血糖药、可的松、保泰松或苯妥英钠代谢减慢药物代谢：氯霉素或异烟肼减慢巴比妥类、苯妥英钠、甲苯磺丁脲或双香豆素类单胺氧化酶抑制剂可延缓拟交感胺类代谢,4 影响药物排泄酸性药：水杨酸类、对氨基水杨酸、保泰松、磺胺类、苯巴比妥等碱性药：可待因、奎尼丁、哌替啶等竞争分泌：如丙磺舒和青霉素,（1）协同作用 合并用药作用增加总称协同作用。相
5、加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，称相加作用。药理效应相加：如阿司匹林与对乙酰氨基酚；抗高血压药物毒性反应加大：如庆大霉素与链霉素,(二)药效学方面（/）,增强作用：两药合用的效应大于两药个别效应的代数和，称增强作用。青霉素 丙磺舒增敏作用：是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强，称增敏作用。可卡因 去甲肾上腺素,（2）拮抗作用 合并用药效应减弱，两药合用的效应小于它们分别作用的总和,药理性拮抗：当药物与特异受体结合后，阻止激动剂与受体结合。生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相反的2个特异性受体。组胺肾上腺素,生化性拮抗：如苯巴比妥能诱导肝药酶，使保泰松、苯妥英钠的代谢加
6、速，效应降低。化学性拮抗：如络合作用。重金属中毒可用二巯基丙醇解救，两者形成络合物而排泄。,（三）制药工艺问题（四）复方制剂(成药)问题,二、机体方面的因素,1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。,(1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。例如，肝代谢某些药物的能力可能降低，肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降，故应用相同剂量的药物时老人的血药浓度要比青年人高，半衰期则延长，有的药物可相差数倍。,(2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体
7、重均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此，儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减。,2.性别 女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项。,影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类
8、药物对两性的作用也当然有区别,许多育龄女性经常应用口服避孕药。必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除过程。有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。,强调：,营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。,3.营养状态,严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、
9、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。,精神因素对药物作用确实可有明显影响。例如，安慰剂(placebo)有时也能产生疗效，其机制未阐明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。,4.精神因素,安慰剂：本身没有特殊药理活性的中性物质，制成外形似药的制剂。,在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干
10、扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。,5疾病因素,在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。(1)疾病对药物体内过程的影响震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。,各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生“结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。血浆或体液pH的改变可能影
11、响药物的解离程度，从而影响药物的分布。,肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。,能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。,(2)疾病对机体对药物反应性的影响,某些病可以影响某些受体的数目(密度)和亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用受体激动药往往效果不佳，加用受体拮抗药则可有良效。疾病时机体整体调节功能状态
12、与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。,药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子物质，包括药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切相关。众所周知，药物作用有个体差异。更应注意药物作用的种族差异和种属差异：动物实验的结果不能简单地推论到人体；西方人身上总结的资料特别是药物剂量等，也不能简单地搬用。,6.遗传因素、种族差异与种属差异,三、环境条件方面的因素,（一）给药途径不同给药途径可影响药物作用性质，如口服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。不同给药途径也可影响药效出现时间的快慢及强度，通常静注肌注皮
13、下口服，这是由于不同给药途径影响药物的吸收份量和速度。在一般情况下，口服是最好的给药方法，但有的药物第一关卡效应大，有的药物在消化道不能吸收，有的药物易被消化液破坏，均可造成口服无效。,（二）给药时间和次数给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重要因素。在一般情况下，饭前服药吸收较好，显效也较快，有刺激性药物宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激作用；催眠药宜在临睡前服用，驱虫药应该空腹或半空腹时服用，泻药在早晨服用方便。,在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同，现在已建立时辰药理学（chronopharmacology）专门研究生物活动的时间节律周期。糖皮质激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明显的
14、昼夜节律；茶碱对小鼠的毒性，在夜间04点时最小，在白天1216时最大；同样给大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，23凌晨1点给药则全部存活。,用药次数需根据药物在体内的半衰期而定，对半衰期短的药物，给药次数要相应增加，对半衰期长的药物，给药次数要相应减少；若病人肝、肾功能受损，药物的半衰期延长，给药的时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒。,（三）反复用药,在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大药物剂量才能出现药效，这称为耐受性（tolerance）。这种耐受性在停药一段时间后，机体又可恢复原有的敏感性。如亚硝酸异戊酯。如在短期内连续用药数次后，立即产生耐受性，称
15、为快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黄碱和加压素极易产生快速耐受性。,少数药物连续应用一段时间后，病人会对药物产生病态的依赖性，可分为习惯性和成瘾性。习惯性（habituation）是指精神上对药物产生依赖性，中断给药时会出现主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习惯性。成瘾性（addiction）是指精神上和机体上都对药物产生依赖性，中断给药时会出现戒断症状（abstinance syndrome）。,（四）联合用药 联合用药的目的有二：利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但
16、是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。,（五）吸烟、嗜酒与环境污染问题 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力，所以在新药临床试验或药代动力学研究时须挑选不吸烟者作受试者。嗜酒者用药时也须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。乙醇还可因影响药酶(急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。此外，环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。,第4节 合理用药的原则,临床用药千变万化。但是，要做到合理用药还是有共同的原则可以遵循。一般说来，合理用药应考虑如下几点：1.确定诊断，明
17、确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化,药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，对病人有利，也可能增加药物的不良反应，对病人造成损害。不同病人可因其病情不同对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化。,除去经过深思熟虑认为必要的联合用药外，原则上应抱“可用可不用的药物尽量不用”的态度，争取能用最少的药物达到预期的目的。这里所说的“少用药”并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。,Appropriate use of Medications,TMUH Pharmacy,Maximum Benefit!Minimum Risk!,謝謝聆聽,
