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1、循证医学与临床实践,上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆国平,1971年，Cochrane首次提出循证医学理念,苏格兰流行病学家Cochrane,“由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施”，“应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠。”,时至今日，循证医学的发展日臻完善,加拿大Sackett提出循证医学的概念，加拿大McMaster大学的ordon Guyatt教授领导的研究组于1992年率先启用循证医学这个学名,Cochrane根据妊娠与分娩的RCT结果撰写的系统评价成为随机对照试验和系统评价方面的一个真正里程碑，并指出其它专业也应遵循这种方法
2、。,Sackett 用临床流行病学的方法和原理指导临床实 践，探索基于临床问题研究，为循证医学的产生奠定了方法学和人才基础。,Cochrane指导的系统评价为循证医学的产生提供了最好的证据。,20世纪70年代,20世纪80年代,1987年,1992年,循证医学,循证医学（Evidence-Based Medicine,EBM)：通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效,真理存在于简单的事实当中！,循证医学证据已成为临床决策的金标准,MOST evidence,LEAS
3、T evidence,证据金字塔Evidence Pyramid,全因死亡,CHD死亡,C V 事 件发生率,中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）,血脂等生化指标水平变化,CVD死亡,循证医学疗效等级水平,替代终点可以提供有价值的信息但不能仅此指导临床实践,Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action,the prima
4、ry goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。,Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613,Surrogate End Points in Clinical Trials:Are
5、We Being Misled?Annals of Internal Medicine.1996;125:605-613,RCT硬终点最具指导价值,最受关注的硬终点,ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT,他汀预防冠心病,循证证据指导临床实践价值的力度,A1级：数个同质的RCT（随机对照试验）的荟萃分析或系统评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述*Oxford Cent
6、re for Evidence-based Medicine:Levels of Evidence（May 2001）Wang JL，Evidence Based Medicine（2001 pp-197-200）,循证医学的核心,循证医学两大核心：“证据要分级,推荐有级别”循证医学的证据要不断地“与时俱进(updating)”,循证医学案例,两个经典案例的启示：雌激素替代治疗被循证医学否定 他汀防治冠心病循证医学推动指南更新,雌激素替代治疗曾广泛用于实践,基于基础研究及流行病学研究,发现女性围绝经期补充雌激素后可改善骨质疏松等症状,开始应用雌激素替代疗法，并得到广泛推广,20世纪40年代,2
7、0世纪60年代,2002年，WHI研究颠覆了雌激素替代治疗理念：雌激素替代治疗风险获益,雌激素+黄体酮,安慰剂,冠心病风险增加,29%,卒中风险增加,41%,乳腺癌风险增加,26%,JAMA.2002;288(3):321-333,WHI研究：随机对照双盲研究，共入选16,608例50-79岁的健康绝经后妇女，随机分为雌孕激素联合组和安慰剂组,雌激素替代治疗循证历程的启示,HERS及WHI研究显示雌激素替代治疗增加心脑及乳腺癌风险，广泛应用受到质疑,21世纪初,基于RCT硬终点结果,循证医学是临床实践的“基石”硬终点的证据是临床实践最重要依据,循证医学案例,两个经典案例的启示：雌激素替代治疗被
8、循证医学否定 他汀防治冠心病循证医学推动指南更新,1970s,FraminghamMRFITLRC-CPPTCoronary Drug ProjectHelsinki Heart StudyCLAS(angio),血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw),1993,2001,1988,NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239,ATPI,AT
9、PII,ATPIII,基于流行病学和替代终点证据,基于众多他汀临床终点研究证据,ATP III 更新,HPSALLHAT-LLTASCOT-LLAPROSPERPROVE IT,2004,他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,早期他汀RCT发表使他汀干预成为冠心病二级预防的常规治疗,LDL-C自基线变化(mg/dL),辛伐他汀20-40 mg,普伐他汀 40 mg,普伐他汀 40 mg,10.2%,12.3%,19.0%,他汀组事件发生率*,24%,24%,34%,相对风险降低*,*引用的终点（非主要终点）:
10、4S 和 TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏;LIPID,CARE,和 HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;Sacks FM et al.NEngl J Med.1996;335:1001-1009;Heart Protection
11、Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22.,他汀 VS.安慰剂,依据上述研究，NCEP ATP III 指南对冠心病防治提出要积极他汀治疗,危险分层 LDL-C目标值冠心病及冠心病等危症 20%）2个或以上危险因素 130mg/dl（10年风险20%）0-1个危险因素 160mg/dl,首次提出危险分层概念，进一步强调冠心病患者要积极他汀治疗,NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497,HR=.84,P=.005,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,0,30,0,5,10,15,20,25,死亡或
12、主要心血管事件(%),PROVE IT研究 阿托伐他汀强化治疗使ACS患者显著获益,Cannon CP et al.N Engl J Med.2004;350:1495-1504,普伐他汀 40 mg,阿托伐他汀 80 mg,月,RR 16%,PROVE IT 研究是第一个他汀之间对比的研究,基于PROVE IT等研究，NCEP ATP III 补充报告对冠心病患者提出了更积极的治疗建议,首次提出极高危概念，并对中、高危患者提出更积极的建议（高危患者可选择LDL-C70mg/dl，中危患者可选择LDL-C100mg/dl）,NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:22
13、7-239,2004年NCEP ATP 补充报告之后，TNT、IDEAL研究继续探索稳定性冠心病患者强化他汀的疗效。结果证实：在冠心病患者中他汀强化治疗使LDL-C降低更低能更多获益,依据TNT、IDEAL研究，2006年AHA/ACC冠心病防治指南对冠心病患者做出更积极的推荐,依据两项新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以对指南予以更新：对所有冠心病和有其他动脉粥样硬化临床证据的患者，应将LDL-C100mg/dL作为目标值I(A)；此外，LDL-C70mg/dL也是合理的。IIa(A),Circulation.2006;113:2363-2372.,冠心病患者：LDL-C目标值：100m
14、g/dL，患者可使用他汀类、贝特类、胆酸络合剂等进行积极降脂治疗,2001 ACC/AHA,2006 ACC/AHA,2008 ACC年会：ACC/ADA发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,已知CVD都是极高危患者LDL-C70mg/dL,*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀RCT硬终点对指南的影响,主要他汀类药物针对慢病管理人群的重要硬终点RCT,HPS（+）,循证证据与临床实践,RCT循证,指
15、南,实践,循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程。,总结,循证医学是临床实践的“基石”，硬终点的证据是指导临床实践最重要的依据他汀循证历程是循证指导临床的典型见证慢病管理中，应“与循证俱进”，充分、积极应用循证，根据个体，制定最优化的临床决策，使患者更多获益,谢谢,慢病管理他汀使用如何充分利用循证规范实践？,替代终点RCT能否指导临床？临床决策中硬终点RCT的指导价值？,理想的替代终点难以实现“理想”,Proper validation of surrogates also requires an in-depth understanding of
16、 the causal pathways of the disease process as well as the interventions intended and unintended mechanisms of action.Such insights are rarely achievable.the intervention might also affect the clinical outcome by unintended,unanticipated,and unrecognized mechanisms of action that operate independent
17、ly of the disease process.,Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613,正确选择替代终点，需要深入理解疾病导致临床终点的机制，同时要深入理解“有意”干预和“无意”干预的机制。而这种洞察力几乎是不能实现的。治疗干预可能通过无意的、未曾预料的、未被认知的机制影响临床终点，这些机制独立于已知的疾病进程发挥作用。,30天主要终点和联合主要终点,8.9,9.4,P=0.037,%,3.7,0,3,6,9,12,心脏死亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰剂,0.5,0.5,3.7,J Am Coll Cardiol
18、Published online Jul.1 2009,MACE主要心脏不良事件:30天心脏死亡 MI,TVR（靶血管重建）发生率,ARMYDA-RECAPTURE：术前一天负荷量的额外获益可能通过“无意”的机制实现,使用替代终点失败的最新案例：Torcetrapib 敲响警钟,HDL-C,CIMT,心血管事件,替代终点,临床事件终点,Torcetrapib使HDL-C显著51-72%,X,未能逆转CIMT和IVUS检测的冠脉斑块体积,X,未降反生25%,1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.2.Kastelein JJP,et al.
19、N Engl J Med 2007;3563.AHA/ACC 2007年会4 Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22,改善内皮功能(NO),减少血管床退化(减少巨噬细胞 and T 细胞聚集,金属蛋白酶),降低血小板聚集，血栓形成(TM,PAI,TF),减少动脉外膜新血管形成,减少粘附分子表达(CAMs,选择素),抗炎作用(细胞因子,生长因子),减少细胞凋亡,ARMYDA获益的“无意”机制：多效性,European Heart Journal(2006)27,13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎
20、和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。2006 ESC稳定性心绞痛防治指南,ESC稳定性心绞痛治疗指南曾专门论及大剂量阿托伐他汀的多效性,Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613,使用替代终点常常潜存风险,Among several explan
21、ations for this failure is the possibility that the disease process could affect the clinical outcome through several causal pathways that are not mediated through the surrogate,with the interventions effect on these pathways differing from its effect on the surrogate.,使用替代终点失败的原因，是由于疾病可能通过多种路径影响临床终点，而这些路径并不通过替代终点导致临床事件。治疗干预影响这些路径的效果与对替代终点的效果是不一致的。,
