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1、循证医学指导的老年期痴呆临床诊治流程,徐 俊南京脑科医院神经内科南京神经精神病学研究所,1.痴呆的定义&常见病因2.阿尔茨海默病的病理&临床特征3.路易体痴呆血管性痴呆额颞叶痴呆的临床特点及其区别4.痴呆的治疗与管理,提纲,痴呆(Dementia)获得性进行性认知功能障碍综合征,概念,智能障碍包括:记忆语言视空间功能不同程度受损 概括计算判断综合&解决问题能力降低 常伴人格异常行为&情感异常 病人日常生活社交&工作能力明显减退,一种综合征：由于脑功能障碍而产生的获得性智能障碍综合征。后天的智能持续障碍：而非先天性精神发育迟滞;强调持续状态：谵妄，抑郁，急性记忆损害(可逆性);强调意识清楚；属于
2、“全脑功能失代偿”状态,痴呆定义的解读,痴呆发病率&患病率随年龄增长 国外调查:痴呆患病率(60岁以上人群)1%4%平均每5年翻一番；85岁以上达40%以上,流行病学,我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%4.69%,老年化社会来临,痴呆患病率将上升,变性病 阿尔茨海默病(AD)额颞叶痴呆(含Pick病)路易体痴呆(LBD),概念,可治性病因 正常压力脑积水颅内占位性病变维生素B12缺乏 甲状腺功能低下,非变性病:血管性痴呆 感染性痴呆 代谢性脑病 中毒性脑病,痴呆的病因多样,概念,痴呆综合征三大原因,阿尔茨海默病(AD)路易体痴呆(LBD)血管性痴呆,诊断思路,是否痴呆？是否原发/继发？
3、(性质)鉴别诊断,认知功能障碍和痴呆的诊断步骤,阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)病因不明的神经系统变性病 痴呆最常见的病因 Alzheimer(1907)首先描述,概念,1 阿尔茨海默病,概念,患病率随年龄增高而增高 65岁以上约5%,85岁以上20%患病率性别差异不显著 男性与女性经年龄校正的患病率相等,AD的人口学特征,AD通常为散发,约5%AD患者有明确家族史,流行病学资料比较,AD病因迄今不明,可能与遗传&环境因素有关:,病因&发病机制,环境因素:文化程度低吸烟脑外伤重金属接触史等长期用雌激素非甾体抗炎药可能有保护作用,遗传因素:FAD为常染色体显性遗传 21,
4、14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关 一级亲属患有人患Down综合征,病因&发病机制,AD的发病机制,病理,AD大体病理特征:颞顶&前额叶萎缩,正常脑,AD脑,AD的组织病理学特征,病理,老年斑(SP)神经原纤维缠结(NFTs)神经元丢失伴胶质细胞增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变,结构与成分:含Ab等细胞外沉积物残存神经元突起组成 50200m球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应,病理,1.老年斑(senile plaques,SP),主要分布:新皮质海马丘脑杏仁核,Alzheimer 病的老年斑(银染),2.神经原纤维缠结(neurofibrillary tangl
5、es,NFTs),病理,NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑,海马内嗅皮质大锥体细 胞常见,细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物,神经原纤维缠结(银染),神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形结构,AD起病隐匿,临床表现,核心症状:情景记忆障碍,计算障碍 时间&地点定向障碍:迷路 语言&命名障碍 社会能力下降,不能正常工作或家庭理财,近记忆障碍远记忆障碍语义记忆障碍,晚期,临床表现,癫痫发作 锥体外系症状:肌强直&运动迟缓等 尿便失禁 锥体系症状:Babinski征(+),认知功能减退更明显 精神症状突出&古怪行为 社会功能异常明显,辅助检查,ELISA检测
6、:脑脊液tau蛋白升高和A降低,CT&MRI:脑皮质萎缩明显(海马及内侧颞叶),基因检测:为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据,Alzheimer病PET表现(左:健康人,右:Alzheimer病患者),辅助检查,A示踪剂：PIB-PET,AD Tg mice,Subjects with PIB-PET shown with A deposition,诊断&鉴别诊断,1.诊断,临床诊断主要根据:详细病史 临床症状 神经心理学量表检查 神经影像学 相关基因突变检测等,诊断准确性:85%90%,新的NINCDS-ADRDA诊断标准
7、,神经心理量表,筛选量表：简易精神量表(MMSE),蒙特利尔量表(MoCA)综合评估量表(韦氏成人智力量表、CDR、GDS、Alzheimer病评估量表等)、临床总体印象评估量表(CIBIC-plus)特定的认知功能检查(记忆、执行功能等)ADAS-Cog、精神行为量表(神经精神问卷、Hamilton抑郁量表等),推荐快速筛查量表组合,简易精神状态检查量表(MMSE)画钟试验日常生活量表(ADL),简易精神量表(MMSE),项目：时间定向地点定向即刻记忆注意力&计算延迟记忆阅读理解语言视空间,简易精神状态量表(MMSE),间隔3-5分钟后再问,结果判定,MMSE评定注意事项,要向被测试者直接询
8、问;注意不要让其它人干扰检查;老人容易灰心或放弃，应注意鼓励;一次检查需5-10分钟。,常用的诊断标准:国际疾病分类第十版(ICD-10)美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册(DSM-R)美国神经病学语言障碍&卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA),1.诊断,诊断&鉴别诊断,高同型亮氨酸血症,糖尿病,ApoE-4 基因型,高胆固醇血症,他汀类,非甾体类抗炎药,抗氧化剂,体力活动,MCI/早期AD,致病因素,保护因素,认知活动,AD型痴呆,脑功能储备,高血压,治疗,1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,副作用:中枢症状:头晕 胃肠道症状:恶心呕吐&腹泻等,AD脑胆碱能神经元通路
9、变性&AChE耗损 AChE抑制剂可轻微改善认知功能,治疗,美国AAN指南一线药物,多奈哌齐(donepezil,安理申):510mg,1次/日，起始量2.55mg推荐白天、饭后服用可以据情况灵活调整加量时间 卡巴拉汀(rivastigmine,艾斯能):1.56mg,2次/日 加兰他敏(Reminyl):412mg,2次/日,1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,唯一全程治疗AD药物,2.抗精神病药抗抑郁药&抗焦虑药,适用:AD合并情绪&行为障碍 注意:老年人用药副作用，短期使用，告知风险,抗精神病药:如利培酮(维思通)24mg/d 抗抑郁药:如氟西汀1020mg/d,早餐 p.o 西酞
10、普兰1020mg/d,p.o 抗焦虑药:如丁螺环酮5mg,tid,治疗,改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效,美金刚(Memantine)1020mg，2次/日，滴定式渐加量 单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin)银杏(Gingko biloba),金纳多尼莫地平：改善VaCI 都可喜,3.神经保护性治疗,治疗,Ann Intern Med.2008;148:379-397.,尽量维持生活能力、积极参与社会活动 加强家庭和社会对病人的照顾和帮助 对肢体强直等进行康复治疗和训练,4.社会康复&智能训练,减少外出,以防迷路和走失,治疗,2 血管性痴呆,血管性痴呆(vascular
11、dementia,VaD)各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征,我国VaD所占比例较高,患病率仅次于AD,病因&发病机制,血管病变:脑动脉粥样硬化糖尿病高血压 卒中史可提示,1.病因,神经变性:部分病人可能合并神经变性,低文化程度,高龄,梗死脑组织过大:容积超过80150ml 关键部位梗死:额叶颞叶&边缘 皮质下小动脉性多发腔隙梗死(SVD),病因&发病机制,2.发病机制,SVD是VaD中最常见类型,占40%+,病理,脑动脉粥样硬化 脑梗死 弥漫性局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死 大面积梗死灶 关键部位梗死:丘脑边缘脑&额叶等 脑白质疏松 脑萎缩&侧脑室扩大,脑血管病变是VaD的基础 出血性
12、或缺血性,缺血性多见,有卒中史,临床表现,智能衰退达到痴呆程度(病史&MMSE测查)与AD相比,VaD执行功能损害较重时间&地点定向事件或语义记忆损害较轻可表现表情淡漠少语焦虑抑郁&欣快等合并皮质&皮质下损害表现,波动性病程或阶梯式恶化-并非常见！,神经影像学支持VaD的证据:多发性梗死单一大面积脑血管病关键部位脑血管病皮质下脑室旁白质疏松(leukoaraiosis),临床表现,CT:双侧多发性低密度病灶 MRI:双侧多发性T1WI低信号,T2WI高信号病灶,血管性痴呆的诊断程序&思路,诊断&鉴别诊断,1.诊断,推荐量表,快速筛查：MoCA分级：CDR详细评估：VaDAS-Cog,改善认知功
13、能：类同AD；控制血压:抗血小板制剂:改善脑血液循环:神经细胞保护:脑代谢赋活剂:康复&社会功能训练:参与社交,回归社会,治疗,血管性认知障碍（VaCI）血管性痴呆（Vascular Dementia，VaD）,定义VaCI-由多种血管因素导致的脑细胞损伤出现认知功能障碍甚至痴呆的一个综合征.VaD-各种脑血管疾病引起脑损伤而导致的痴呆综合征称为血管性痴呆。,VaCI范畴,VaCI涵盖了所有由脑血管病引起的认知损害类型及其临床表现。VaCI包括:不同程度的痴呆认知损害非痴呆(cognitive impairment not dementia,CIND)血管性MCICINDMCI,血管性认知障碍
14、（VaCI）分类,血管性认知损害非痴呆综合征（Vascular cognitive Impairment-No Dementia）皮质性血管性痴呆（多发梗塞性痴呆）皮质下血管性痴呆（小血管性痴呆）低灌注性痴呆心源性痴呆出血性痴呆遗传性血管性痴呆混合性痴呆（Alzheimer病伴血管性痴呆）,VaCI研究的意义,认识血管因素在痴呆发生发展中的作用 突破痴呆定义局限，发现更多可预防及可治疗的认知功能损害早期干预危险因素，降低痴呆发病率推动痴呆早期诊断和早期防治的进展,路易体痴呆(dementia with Lewy body,DLB),Okazaki(冈崎，1961)首先描述 可能是一种异质性疾病
15、,包括弥漫性路易体病&Alzheimer病路易体型 临床&病理表现介于PD与AD之间,病理特征:路易小体(Lewy body),神经变性病 临床特征:波动性认知障碍+视幻觉+帕金森综合征,3 路易体痴呆,认知障碍锥体外系运动障碍,病因&发病机制,黑色素细胞、多巴胺神经元丢失乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低5-HT和NA水平显著下降,可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein),不可溶性a-synuclein集聚,Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核,海马皮质),未知致病因素,病理,成分 泛素(ubiquitin)a-突触核蛋白 补体蛋白微丝微管等 但无tau蛋白和类淀粉蛋白,分布
16、 脑干:黑质蓝斑Meynert基底核&下丘脑核 皮质:大脑边缘系统杏仁核&旁海马区等,Lewy小体 胞浆内为直径325m嗜伊红圆形包涵体 中心有致密颗粒核心,临床表现,波动性认知障碍 形象的视幻觉 帕金森综合征,路易体痴呆(DLB)的临床三大表现,诊断&鉴别诊断,1.诊断,DLB临床诊断必备条件:进行性认知功能减退,影响社会&工作能力,具有以下3项中2项:1.波动性认知障碍,注意力&警觉障碍波动最明显2.反复发作的视幻觉3.同时或之后发生帕金森综合征,反复跌倒 晕厥 短暂意识丧失 对安定剂敏感 其他形式的幻觉,诊断&鉴别诊断,局灶性神经体征 局灶性影像学证据 存在其他可能导致类似 临床症状的躯
17、体疾病,不支持DLB诊断条件,支持DLB诊断条件,提示性证据：REM异常，SPECT-多巴转运体,目前无特效疗法,主要为对症治疗,治疗,认知障碍治疗:效果佳 抗AChE药:多奈哌齐&卡巴拉汀 帕金森综合征治疗:Dopa疗效不佳,可加重谵妄幻觉,宜用小剂量,概念,特征:额颞叶萎缩 较常见的神经变性痴呆(占1/4)发病高峰60岁,女性较多,4 额颞痴呆和Pick病,FTD行为脱抑制，人际关系处于不良状态(不接受让步)。冲动、任性。执行不良。发展为痴呆PNA：进行性非流利性失语Semantic dementia(SD)：语义：评估词、物、概念、面、动作的意义和功能困难(双向命名)进行性语义性失语和相
18、关的失用三种综合症相互重叠，可与其他病伴存(PSP,CBD)。最后均发展导致痴呆。,额叶&颞叶萎缩(刀片样)顶枕叶颞上回不变 齿状回颗粒细胞减少(AD正常),AD,Pick,病理,细胞内Pick包涵体,Pick病(叶性萎缩),临床表现,人格&情感改变明显,早期出现易激惹暴怒固执淡漠&抑郁,片段妄想 可出现Kluver-Bucy综合征对人物的认识丧失，包括不认识最亲近的人，无恐惧与愤怒反应，自残型性欲过盛，同性恋倾向，食欲过盛，思维变化过速（对每一对象或事件均作出动作反应），记忆力显著减退。,认知功能障碍:不典型言语障碍明显,空间定向保存,记忆障碍较轻,NS体征:早期出现原始反射,晚期出现锥体束
19、征锥体外系征,隐袭起病,缓慢进展,临床表现,辅助检查,遗传学:Progranulin(17q21),tau蛋白基因突变,CT/MRI:局限性额或前颞叶萎缩PET/SPECT:不对称性额颞叶代谢降低,EEG:早期正常晚期a-波减少,出现波尖波 睡眠时纺锤波少,综合波难出现,诊断&鉴别诊断,1.诊断,额颞痴呆(包括Pick病)起病较早(5060岁),可有家族史 人格行为障碍较认知障碍明显 CT及MRI:叶性萎缩(额叶前颞叶局限性萎缩),组织病理学证据:确诊 局限性额颞叶萎缩 神经元&神经胶质发现tau蛋白包涵体 Pick病发现Pick小体&细胞 缺乏AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑,治疗,目前尚
20、无特效疗法,AChE抑制剂通常无效,护理&照料,对行为障碍(攻击行为易激惹)可审慎使用 小量安定类SSRI或心得安等,预后较差 病程512年 死于肺部&泌尿道感染/褥疮等并发症,预后,知识点,痴呆是获得性，进行性认知功能障碍综合征痴呆是60岁以上最常见神经退变疾病，且每5年翻一番MCI，VaCI的意义AD，VaD是最常见类型，推荐早期干预路易体痴呆：波动性认知障碍,反复发作的视幻觉，伴有帕金森综合征 额颞叶痴呆：人格改变，言语障碍突出快速筛查量表：MMSE，ADL，Clock,谢谢！,主要参考文献神经病学(第6版，人卫版)NINCDSADRDA criteria，2007Trinh NH.JAMA,2008P Raina.Annals of Internal Medicine，2009Schneider et al,2006,CATIE-AD,
