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1、百色市人民医院消化内科 黄培宁,药物性肝炎,治 病,致 病,“是药三分毒”,药物性肝损害:是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物所引起的肝脏损害。是医源性疾病的最主要类型之一。,药物性肝损害的发病率和死亡率,国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,老年人更易发生药物性肝损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,（50岁以上人群）,在美国，药物性肝损害的发病率和死亡率很高,药物性肝炎约占住院肝病患者的5;占成人肝病患者的10;美国25的暴发性肝衰竭是由药物引起的，其中病死率高达50,50%死亡,药物性25,药
2、物性爆发性肝功能衰竭所占比例,我国药物性肝损伤的发生率,我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率虽低于国外，但并不少见全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年成年住院病例。急性药物肝损伤：1376例，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。,1100种以上的药物已经明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病(国内报道约占药物性肝损害的20%30%),肝损害药物的种类,Jonathan G Stine&James H Lewis，Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.
3、2011,肝损害的常见药物,解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松等抗菌药：大环内酯类药，四环素,磺胺,磷酶素等抗结核药：异烟肼,利福平,吡嗪酰胺等抗肿瘤药：硫唑嘌呤、氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶等内分泌药：口服避孕药、甲睾酮、抗甲状腺药降糖类药：磺脲类（第一代、第二代）甲苯磺丁脲、格列苯脲抗痛风类：别嘌呤醇精神类疾病用药：氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静麻醉药：氟烷、氯仿、甲氧氟烷等，中草药类：,常见损害肝脏的中草药（部分）,雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆,苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆,小
4、柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉,2000年版中国药典,中草药已成为药物性肝损害的主要因素之一天然药物没有副作用纯属误导！,中成药与保健品中检出的化学药品,需要排除中成药或保健食品中掺加化学药品问题后才能开展我国纯中药制剂肝毒性的专项研究,5.5 常见肝损害药物及特点,表1,表2,表3,表4,表5,表6,药物 毒性代谢物 肝损害（中毒性肝损害）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化 肝毒性复合物（免疫反应介导的肝损害）过敏特异超敏反应代谢特异质性,肝,药物性肝损害的发生机制,中毒性肝损害,短期内（数日）引起急性肝损害与个体敏感性无关与剂
5、量相关潜伏期较短，可预测性可复制成动物模型如对乙酰氨基酚,免疫反应介导的肝损害(特异体质反应),大多数药物为苯类仅在少数患者产生肝损害与个体敏感性有关与剂量无关引起肝病潜伏期变化大(数周数月)很难复制动物模型如苯妥英、异烟肼,药物性肝损害的病理,急性肝炎：肝细胞气球样变性，嗜酸性粒细胞浸润慢性肝炎：同慢性肝炎 脂肪变(胺碘酮,丙戊酸,NSAIDs,四环素)纤维化和肝硬化(INH,甲基多巴,甲氨蝶呤,VIt A)胆汁淤积肉芽肿(别嘌呤醇,卡马西平,保泰松)血管病变(避孕药,同化激素,白消安,吡咯烷碱)肿瘤(硫唑嘌呤,避孕药,同化激素,白消安，氯化烯),药物性肝损伤的临床分型（国际共识会议意见，1
6、989）,伍百贺,药物性肝病的诊断与治疗进展,2008,肝细胞型,ALT3ULN,&,胆汁淤积性,ALP 2ULN,&,混合性,ALT3ULN,&,ALP2ULN,2,&,慢性肝损害,除了包括急性损害的三个类型外，还可慢性肝纤维化、静脉阻塞性疾病肝功能异常持续3个月以上（WHO CIOMS 医学科学国际委员会）半年内肝功能两次以上异常或肝功能异常持续半年以上（我国）,药物性肝损伤的诊断,发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝病的诊断标准回顾,陈成伟，药物性肝损害诊断标准的评价，诊断学理论与实践，2009,用药
7、后14周（无绝对限定）发生肝功损害初发症状有发热、皮诊、瘙痒和黄疸等（2 项）外周血嗜酸性细胞增加（6%）或白细胞增加药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性偶然再用药再次发生肝损+或+项可确诊，如+或+项则拟诊,1978年，日本“肝和药物”研究会首先提出DILI的诊断标准：,药物性肝病简易临床量表Maria评分系统,给以下指标打分时间顺序排除其他病因肝外表现再次给药文献报道的药物总分-620分,结果判定肯定:17分很可能:14 17分可能:10 13分不太可能:6 9分除外:6分,Maria VAJ,Victorino RMM.Hepatology 1997,临床思路一：临床分析排除标准,是否完全
8、排除肝损伤的其他病因？应追问患者既往病史及嗜酒史。除外其他疾病引起的肝脏损伤。肝炎病毒（包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV、Herpes病毒）感染胆道病变酒精性肝损伤低血压，休克，心力衰竭，自身免疫性疾病遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致的肝损伤等,任晓非，急性药物性肝损伤诊断方法及评价，安徽医药，2008,临床思路二：时序性,是否具有药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征？药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在590天内；停药后肝脏生化的异常升高指标一般迅速恢复；
9、再次服用该药后又出现肝脏生化指标明显异常（再用药反应阳性）。,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据对于肝毒性不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报道性信息，依此作为诊断的参照信息,临床思路三：药物说明书,药物性肝损伤的诊断,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 2-3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其 他血清肝功能指标亦应有所改善,药物性肝损伤的诊断,参考条件肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿
10、大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)；组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润等；偶尔因再次给药，迅速激发病变复发；,药物性肝损害的预防,药物性肝损害重在预防严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应不要同时使用几种有肝损害作用的药物在用药过程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标，尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量曾患药物性肝病的患者应避免再次使用诱发药物,1.立即停用有关
11、药物和可疑药物;2.促进药物清除和应用解毒剂;3.抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4.免疫抑制剂治疗：强的松5.肝功能衰竭的治疗；6.支持治疗,药物性肝损伤的治疗,轻型病例可在停药后迅速恢复。减量使用，密切观察病情变化。,一、停用相关药物,药物肝损伤的停药指征,停药指征：ALT或AST8ULN ALT或AST5ULN，持续2周以上 ALT或AST3ULN，并且TBL 2ULN ALT或AST3ULN，并有临床症状加重,透析如血液透析、腹腔透析、血浆置换、MARS等N-乙酰半胱氨酸治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤,也能减轻抗结核药物对肝脏的毒性异烟肼用VitB,二、毒性药物的清除及应用解毒剂,Baniasa
12、di S,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2010,多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、门冬氨酸钾镁、维生素C、E等谷胱甘肽,腺苷蛋氨酸症状严重包括高度黄疸者可应用皮质激素（抑制免疫反应),三、应用护肝药物,使用利胆退黄药物治疗：首选熊去氧胆酸减轻皮肤瘙痒：消胆胺,四、缓解胆汁淤积,人工肝支持疗法肝移植(原位肝移植或活体肝移植)肝细胞移植(?)、干细胞移植(?),五、肝功能衰竭的治疗,总 结,药物性肝损伤临床表现多样复杂。药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝。严格把握用药指征和用药剂量。各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，但疗效难以肯定。,
