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1、抑郁症优化治疗的策略,概述 STAR*D 研究的启示 优化治疗策略,提 纲,JAMA.2003;289(23):3095-3105;Lepine JP,et al.1997,N=9090例年龄18岁,The Depression Research in European Society(DEPRES)，n=78,463人,6.9%,1.8%,8.3%,美国国家共病调查复核（NCS-R）,美国抑郁症的患病率,Phillips MR et al.Lancet,2009,373(9680):2041-2053,心境障碍占首位（2001-2005）,中国精神疾病总患病率,P=0.0042,2.066,
2、2.24,1.57,0,0.5,1,1.5,2,2.5,总体,农村,城市,1,个月的患病率（,%,）,Phillips MR et al.Lancet,2009,373(9680):2041-2053,中国抑郁症患病率农村高于城市,抑郁症的现状,就诊率低50%80%的抑郁症不寻求治疗 识别率低地市级以上综合医院对抑郁症识别率不到20抑郁症的误诊率高达50%治疗率低50的病人接受治疗，仅不到20病人得到充分治疗,疾病特点高患病率高复发率高致残率高自杀率疾病负担沉重,概述 STAR*D 研究的启示 优化治疗策略,提 纲,抑郁症的序贯治疗,当患者经历了抗抑郁药物足量、足程治疗，仍然无法缓解病情时,下
3、一步该怎么办?STAR*D 研究以期能够对现实世界中对治疗有抵抗(treatment-resistant)抑郁症患者进行下一步治疗措施可行性评估,以改善其临床转归尽管最终没有发现哪种药物或方法可以解决问题,但是当临床医生在开始治疗抑郁症患者时或者最初的治疗失败后,这项研究的结果可以为医生们提供指导迄今，抑郁症的序贯治疗研究(STAR*D)是关于重症抑郁最大型的前瞻性临床研究,STAR*D治疗流程,初始治疗：西酞普兰，疗程最长14周,换药:安非他酮、认知疗法、舍曲林、文拉法辛或者加用安非他酮、丁螺环酮、认知疗法，进行增效治疗,(仅限于第2阶段接受认知疗法的患者)换药：安非他酮或文拉法辛(如果有第
4、2a阶段),换药:用米氮平或去甲替林或者加用锂剂或三碘甲腺原氨酸，进行增效治疗,换药:用反苯环丙胺，或换用米氮平联合文拉法辛,第1阶段,第2阶段,第3阶段,第4阶段,第2a阶段,Trivedi et al.Am J Psychiatry 2006;163(1):28-40.Sinyor et al.Can J Psychiatry 2010;55(3):126-35.Rush et al.Control Clin Trials 2004;25(1):119-42.,STAR*D=抑郁症的序贯治疗研究。,研究对象,非精神病性重性抑郁障碍患者4041名入选一级治疗方案，其中931例未达到中度抑郁标
5、准2876名患者可评价年龄18-75岁，平均41岁男性36%，女性占64%，234例失访HAMD评分14分,Am J Psychiatry 2006;163:2840,STAR*D 第一/二阶段治疗,舍曲林N=238,安非他酮n=239,文拉法辛n=250,安非他酮n=565,丁螺环酮N=286,转换为 以下的单独药物治疗：n=727,与下述药物合并治疗：n=851,病人未获缓解,西酞普兰开放治疗20-60 mg/d x 12 周，n=2876,心理治疗,心理治疗,Level I：,Level II：,Rush J et al,Control Clin Trials,2004,平均剂量：41.
6、8mg/d,第1阶段治疗方案的疗效,西酞普兰平均剂量41.8mg/d临床治愈率为33%(943/2876)有效率为47%(1343/2876)平均6周治疗有效，7周可达到完全缓解9%的患者由于副作用停药,Am J Psychiatry 2006;163:2840,参研机构（23专科+18所基层保健机构）,第2阶段转换治疗3组临床治愈率相似,HAM-D17临床治愈率（%）,QIDS-SR16临床治愈率（%）,N Eng J Med 354;12 nejm.org Mar.23,2006,727例患者改用舍曲林、缓释文拉法新、缓释安非他酮,最大剂量：舍曲林200mg；缓释文拉法辛375mg；缓释安
7、非他酮400mg,N Eng J Med 354;12 nejm.org Mar.23,2006,达到临床治愈的时间3组相似,第2阶段增效治疗2组临床治愈率相似,HAM-D17临床治愈率（%）,QIDS-SR16 临床治愈率（%）,N Eng J Med 354;12 nejm.org Mar.23,2006,851例在西酞普兰+丁螺环酮/安非他酮,丁螺环酮：60mg/d；缓释安非他酮400mg/d,N Eng J Med 354;12 nejm.org Mar.23,2006,2组达完全缓解的时间相似,第2阶段治疗的小结,第一阶段单药治疗治愈率,第二阶段换药治疗治愈率,第一阶段治疗无效的情况
8、下，换用另一种抗抑郁药物是可行的3种换药治疗方案舍曲林、缓释文拉法辛、缓释安非他酮的疗效相似未能证明多通道药物优于单通道药物这一假设在同一类别药物之间进行转换是可行的第一阶段治疗无效的情况下，合用增效剂或另一种抗抑郁药，均可增加抗抑郁疗效抗抑郁剂与缓释安非他酮、丁螺环酮的联合应用疗效相似增效治疗获得的治愈率，优于换药治疗组,第2阶段治疗方案的临床意义,“临床治愈”为治疗目标，较“好转”有更好的预后尽管患者对于不同作用机制药物的耐受性不同,但是其临床症状改善方面并没有明显差别如果第一阶段治疗未收到良好效果,换药或者增效治疗都是可行的。在患者可以耐受副作用的基础上,倾向于首先选择增效策略换用新药有
9、可能使得病人对原用抗抑郁药的部分疗效也失去对个体病人无法预估新药的有效性和不良反应部分抗抑郁药会因为停用而出现停药反应要求其放弃某种治疗药物或方法会使病人感到治疗无希望等,抗抑郁药物与丁螺环酮联合应用，可有效提高抑郁症患者的临床治愈率,Rush et al.Am J Psychiatry 2006;163(11):1905-17.,各阶段治疗的总缓解率,STAR*D研究发现：焦虑性抑郁*患者或同时合并疼痛症 状，将延长患者达到缓解的时间，并使缓解率降低1，2,1.Fava et al,Am J Psychiatry,Mar 2008;165:342-351.2.Karp et al.J Cli
10、n Psychiatry 2005;66(5):591-97.,*焦虑性抑郁：基线17项汉密尔顿抑郁量表14分，焦虑/躯体因子分 7,首选有效治疗，达到快速缓解,选择作用谱更为广泛的抗抑郁药物，如SNRI类,STAR*D研究结论,前两个阶段治疗的累积缓解率50%1全部4个阶段治疗的总缓解率近67%两次用药治疗失败的患者，第3阶段治疗的缓解率明显降低1药物在药理学上的差别不能转化为有意义的临床差异1复发率40%，尤其是未获得完全缓解的患者更容易复发1,STAR*D=抑郁症的序贯治疗,Zisook et al.J Clin Psychiatry 2008;69(1):1184-85.Sinyor
11、et al.Can J Psychiatry 2010;55(3):126-35.,概述 STAR*D 研究的启示 优化治疗策略,提 纲,改变对抑郁症的看法意识到这种疾病的复杂性采用不同的治疗策略每个迫切需要治疗的患者都要争取获得完全缓解避免按习惯用药的治疗模式找到每个患者最合适的疗法，及早实施治疗“把最好的留到最后”的观念在这里不合适治疗用药剂量要充足，疗程要足够长做好宣教工作，让患者了解抑郁症和神经生物学知识减少病耻感增强对治疗的依从性,那么.其临床意义是什么?,如何首选有效治疗，达到快速缓解 如何减少残留症状，减少复发 一种抗抑郁药物治疗部分有效，如何制定下一步 的优化治疗策略：换药还是
12、增效治疗？,优化治疗策略,首选有效治疗的重要性,“抑郁症状快速缓解是长期疗效良好的重要预测因素”(N=196,2年研究)1前次发作的持续时间长(12周)，则恢复的概率降低37%(N=250,2年研究)2出现疼痛症状，则预后较差3首次抗抑郁药治疗的效果欠佳是患者将来产生治疗抵抗的预测因素(N=996)4,1.1.Szadoczky et al.J Affect Disord 2004;83(1):49-57.2.Spijker et al.J Affect Disord 2004;81(3):231-40.3.Bair et al.Arch Intern Med 2003;163(20):243
13、3-45.4.Oswald et al.Eur Neuropsychopharmacol 2005;15(Suppl 3):S326.,抑郁症急性期药物治疗选择原则,抑郁症急性期药物治疗推荐1：最初抗抑郁药的选择很大程度上基于抗抑郁药物的不良反应，安全性或耐受性对患者个体影响，或药物药理学(半衰期、P450酶作用、药物间相互作用)等额外因素如先前疾病复发风险，花费或患者的倾向等基于这些原因大多数患者会选择SSRIs、SNRI、米氮平或安非他酮,选择ECT治疗的指针,出现精神病性症状或紧张性症状的患者急需取得治疗效果的患者，如：有自杀危险的，或者因为拒食营养状况差的患者ECT也可以作为症状极度严
14、重的抑郁症患者的治疗手段其他适应证：伴发的躯体疾病限制了抗抑郁药物的使用既往对ECT有效的患者经颅刺激疗法（TMS）现有的证据不足于支持它作为抑郁症的初始治疗措施,27,相比临床治愈者，即使存在轻度的残留症状也会有明显的社会心理功能损害研究显示，轻度残留症状甚至是比具有抑郁复发史更强地预测抑郁症的复发因素对部分有效的患者，不要过早的结束急性期治疗非常重要整个治疗过程中，必须审慎和系统监测患者治疗的效果及充分性,急性期治疗评价治疗效果及是否充分,American Psychiatric Association.2010.Third Edition,急性期治疗治疗无效患者潜在原因,American
15、 Psychiatric Association.2010.Third Edition,29,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(1),初始治疗最大化 首选策略：优化心理治疗的强度/治疗药物剂量最大化 起效时间和耐受性存在个体差异，对部分有效者（特别是存在人格障碍和 明显社会心理因素）延长疗程（延长4-8周），1/3的患者会取得满意效果 换用其他治疗 治疗困难，尤其是经初期治疗阶段还未取得部分疗效患者，可换用不同种 类的非-MAOI药物 STAR*D第二阶段治疗中，可换用非-MAOI同类药物的不同抗抑 郁药 物（如，SSRI），或换用不同种类的药物。疗效不满意患者，可加心理治疗 其他药物疗效
16、不满意，经清洗期后，可换用MAOI药物 喹硫平单独治疗可显著消除抑郁症状，与度洛西汀疗效相当，但需要注意 抗精神病药物的副作用 ECT是难治性抑郁症状最有效的治疗措施，只是ECT对药物难治的症状和 未经药物治疗的症状，疗效是否相同，研究结论不一,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(2),增效及联合治疗药物联合心理治疗，可以是初始治疗方案，也可以作为对单一治疗无效的解决策略抗抑郁药物联合非MAOI抗抑郁药或者其他非抗抑郁药增效治疗一种选择是加用另一个非MAOI、或不同种类抗抑郁药物另一种选择是辅助使用非抗抑郁药物，如：锂盐、甲状腺素、抗癫痫药、精神兴奋剂、或第二代抗精神病药物有证据支持安非他酮
17、辅助SSRI。该治疗耐受性好，虽然安非他酮可以中度抑制CYP2D6酶，增加SSRI血药浓度。联合治疗的疗效优于它们各自的单独治疗,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(3),增效及联合治疗另一个常用策略是：米氮平与SSRI或文拉法辛联合治 疗，米氮平剂量可以根据疗效和耐受性，从15mg/d加到45mg/d焦虑明显和或持续失眠，用SSRI或SNRI治疗疗效不佳的抑郁症患者，常需要使用抗焦虑和镇静催眠药物。包括：苯二氮卓类、选择性GABA激动剂如唑吡坦和佐匹克隆、丁螺环酮。辅助治疗虽能促进症状缓解，疗效持久性不明确，且有些患者停用抗焦虑和镇静催眠药有困难,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(4)
18、,增效及联合治疗锂盐、甲状腺素、精神兴奋剂可与抗抑郁药联合使用，增强疗效。联合锂盐是最常用的治疗，可以减低自杀风险。锂盐起效时间在几天到6周。锂盐浓度和抗抑郁药疗效之间的关系没有定论。如果有效且耐受性好，为了预防复发，锂盐至少应在急性期治疗中使用，甚至使用更长时间甲状腺素作为辅助治疗，即使是甲状腺功能正常的患者，也可作为增效治疗，三碘甲状腺素剂量25mcg/d，治疗一周效果不充分可加至50mcg/d。其疗程缺乏研究,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(5),增效及联合治疗经两种或以上药物治疗，仍无效患者，即使没有精神病性症状，使用二代抗精神病药物可以增加抑郁症有效率或缓解率。大多数研究显示，
19、二代抗精神病药的增效作用起效快，不过与安慰剂相比只有中等程度的效果。其剂量要低于治疗精神病时的剂量奥氮平和氟西汀联合治疗，剂量奥氮平为6-8mg/d和氟西汀为25-75mg/d，根据患者耐受性调整剂量阿立哌唑剂量从2.55mg/d开始，最大用到30mg/d喹硫平剂量在25-400mg/d对抑郁症有效利培酮3mg/d可以增加抗抑郁药的疗效,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(6),增效及联合治疗虽然还没有得到广泛评估，抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸和拉莫三嗪，对药物难治的抑郁症患者还是有所帮助荟萃分析显示：二代抗精神病药增效治疗的患者脱落率是随机安慰组的四倍。与其他治疗相比，二代抗精神病药增效还有
20、以下缺点：多数药物费用昂贵，体重增加和其他代谢问题明显（如：血脂异 常、高甘油三酯血征、高血糖、糖尿病）有发生高泌乳素血征、TD、恶性症候群和QT间期延长的风险。因此，在选择二代抗精神病药物作为增效措施时，要充分权衡利弊。当增效措施有效时，增效治疗的疗程还不确定,35,急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略(7),增效及联合治疗很多医生发现，使用低剂量兴奋剂如哌甲酯和右旋安非他命作为抗抑郁增效剂，可改善疗效不满意的抑郁症莫达非尼与SSRI联合治疗有中度的效能，对残留疲劳和嗜睡症状有特殊疗效，疗效维持12周以上。应熟悉其罕见又危险的皮肤不良反应，包括史-约综合征（重症多形性红斑）、毒性表皮坏死松解征、合并嗜酸细胞增多和全身性症状皮疹。此药还可以诱导CYP3A4酶，导致避孕药和其他通过3A4酶代谢药物失效,急性期治疗治疗耐受性和疗效充分性的评估,小 结,抑郁症是一种患病率高、就诊率低的精神疾病，经合理治疗仍有1/3的患者不能获得临床治愈，未获得完全缓解的患者更容易复发 STAR*D 研究以期能够对现实世界中对治疗有抵抗(treatment-resistant)抑郁症患者进行下一步治疗措施可行性评估,以改善其临床转归首次抗抑郁药治疗的效果欠佳是患者将来产生治疗抵抗的预测因素，初始治疗的选择具有重要意义急性期治疗无效/疗效不显著的解决策略是初始治疗最大化、联合治疗或增效治疗、换药治疗,
