抗抑郁药作用机制及其合理应用.ppt

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1、抗抑郁药的作用机制及其合理应用,1,2,抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，其临床表现为情绪低落悲观，睡眠障碍等。严重者出现自杀冲动，是世界上最易致残的疾病之一。,3,4,在我国抑郁症发病率高，约为3%-5%，具有复发率高，致残率高，致死率高的特点，被称为“第一心里杀手”，严重影响患者生活质量。,5,抑郁症的治疗,主要为抗抑郁药治疗 有医学研究表明，在就医的半数患者中，抑郁症发作在6个月内可以缓解，3/4的患者在两年内可达到临床痊愈，90%的患者会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效；此外，抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复发率。,6,抗抑郁药应用的广泛性,7,美国疾病控制与预防中

2、心报告,8,处方量与严重不良反应的发生,9,因此，掌握抗抑郁药临床应用的安全性与合理性，促进合理使用抗抑郁药，减少不良反应的发生，提高临床治疗水平显得尤为重要。,10,目 录,11,1 抗抑郁药作用机制,12,1 抗抑郁药作用机制,研究认为，与遗传、心里、神经内分泌等因素诱发中枢NA、5-HT、DA、Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关。,目前,13,抗抑郁药作用机制假说,14,1.1 单胺递质理论,抗抑郁药最早出现在20世纪50年代末期，早期对丙咪嗪抗抑郁作用机制研究表明，其病因可能患者脑内NA的功能不足有关。单胺递质理论认为，抗抑郁药主要通过阻断突触前膜对NA和5-HT的再摄取，增

3、加突触后膜受体部位的神经递质（NTs)浓度而起效。,15,单胺递质理论的局限性,无法解释抗抑郁药临床效应的滞后现象。有些抗抑郁药并不抑制NTs，如米安色林。有些药虽抑制NTs的再摄取，却没有抗抑郁作用，如可卡因。,16,1.2 神经递质受体理论,研究表明大鼠长期服用抗抑郁药后，大脑皮质的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的数量均发生改变，由于不同的胺类受体数量改变程度不一，故推测抗抑郁药没有统一的作用机制。长期服用抗抑郁药能下调脑内-AR数量，但是不影响亲和力，因而普遍认为TCAs下调-AR可能是其主要作用机制，由此提出了神经递质受体理论。,17,神经递质受体的局限性,有些抗抑郁

4、药长期服用并不下调-AR和5-HTR，且不良反应比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。说明-AR下调并不是产生抗抑郁作用的必要条件。,18,1.3 受体后神经细胞信号传导理论,随着研究的深入，抗抑郁药的作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体偶联的细胞内信号转导。研究发现，抗抑郁药可能有多种作用靶标，不同的抗抑郁药通过不同的靶标起作用，但在信号转导上是一致的，最终均通过细胞内信号转导，引起功能蛋白磷酸化、神经营养因子合成增加，神经生成增多、正常突出联系的形成并调节促肾上腺皮质激素释放激素（CHR）基因转录，逐渐改善抑郁患者的情绪。,19,1.3 受体后神经细胞信号转导理论,研究也表明，影响信号

5、转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致，合理的解释了抗抑郁药临床效应滞后现象，从而弥补了单胺递质理论和受体理论的不足。,20,小结,21,抗抑郁药分类、临床应用及其不良反应,22,HCAs,MAOIs,SNRIs,NaSSAs,其他,TCAs,抗抑郁药,2 抗抑郁药的分类,SSRIs,NARIs,SRIS,23,中药材,2.1 三环类抗抑郁药（TCAs）,24,TCAs：临床应用,广谱抗抑郁药。适用于各种抑郁症。疗效肯定。（治疗重症抑郁症比新型抗抑郁药更为有效）,25,TCAs：常用药物作用特点,丙咪嗪：具有振奋作用，适用于迟滞性抑郁，不宜用于激越性或焦虑性抑郁。氯米帕明：对难治性抑郁症

6、、内因性抑郁症及强迫症有独特疗效。阿米替林：镇静作用较强，主要用于焦虑性或激动性抑郁症。多塞平：对多数伴焦虑和失眠的抑郁症作用较好。,26,TCAs：不良反应,TCAs治疗指数狭小，在治疗剂量的2-6倍即可产生严重毒性，其中最危险的心脏毒性，可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。阻断H1受体：镇静、嗜睡、体重增加和低血压等。阻断M受体：口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速等。阻断1受体：体位性低血压、头晕和反射性心动过速等。,27,禁用 粒细胞缺乏症 严重心、肝、肾损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月,慎用 癫痫患者 老年人 心肌梗塞,TCAs：禁忌症,28,TCAs：撤药综

7、合征,突然停药发生率高（发生率16%100%）。高剂量发生率高。症状常在1-2天内出现。一般轻微，持续时间短(7天)。症状表现在神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神方面，也可包括睡眠障碍。这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致,29,抗抑郁药撤药综合征的风险,30,卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥，诱导代谢酶降低TCAs的血药浓度。西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、受体阻滞剂，SSRIs，抑制TCAs代谢血药浓度升高。,TCAs：药物相互作用,药动学相互作用（细胞色素P450系统）,31,拮抗胍乙啶、可乐定抗高血压作用。加重酒精、安眠药等的中枢神经

8、抑制。与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作。增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用。促进MAOIs的中枢神经毒性作用。,TCAs：药物相互作用,药效学相互作用,32,2.2 四环类抗抑郁药（HCAs）,33,HCAs：临床应用,特点：起效快 耐受性好 副作用小 抗胆碱作用弱 心脏毒性小,适用于各种类型的抑郁症。,34,HCAs：常用药物作用特点,马普替林：选择性抑制NA摄取，对5-HT摄取几乎没有影响。有强抗组胺和弱抗胆碱作用，镇静作用强。临床用于各型抑郁症，尤其适用于老年性抑郁患者。,35,HCAs：常用药物作用特点,米安色林：不阻滞NA和5-HT受体，而是抑制突触前膜2受体，有镇静和抗焦虑

9、作用，对伴抑郁的焦虑症疗效好。可安全地用于老年人和心脏病人。对抑郁性神经症也有较好疗效。,36,HCAs：不良反应,不良反应少而轻 嗜睡 头昏 便秘 体重增加等。,37,异卡波阱,苯乙肼,不可逆非选择,2.3 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,38,托洛沙酮,吗氯贝胺,可逆选择性,2.3 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,39,MAOIs：吗氯贝胺,剂量范围：50-100mg/day临床特点：对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用，对精神运动迟 滞患者尤为适用。对用TCAs无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也有疗效。起效快，能改善睡眠质量。,40,MAOIs：吗氯贝胺,不良反应：有轻度

10、口干、头痛、心悸、失眠、体位性低血压等。不产生明显肝脏毒性、很少引起体重增加。大剂量可诱发癫痫。躁狂患者禁用,41,2.4 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）,42,SSRIs：临床应用,适用于各种年龄、合并各种疾病的抑郁症且对抑郁焦虑的患者有较好疗效。特点：SSRIs具有高度选择性，抑制突触前膜对5-HT的再摄取，而对NA、DA及胆碱能神经影响较小，故耐受性更好，安全性更高。抗抑郁作用相当或优于TCAs、HCAs。,43,SSRIs：常用药物作用特点,氟西汀：能显著改善精神运动性抑郁，用于抑郁症的长期治疗。帕罗西汀：对伴焦虑患者疗效较好。舍曲林：作用强，选择性高，与其他药物作用少，对女

11、性（对催乳素水平影响不大）和老年人尤为适宜。,44,SSRIs：常用药物作用特点,氟伏沙明：SSRIs中治疗强迫症的最佳药物，也是SSRIs中引起性功能障碍最少的药物。西酞普兰：SSRIs中唯一不影响P450同工酶的药物，与其它药物相互作用最少，尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需要多种药物合用者，如中风后抑郁。,45,SSRIs：不良反应,胃肠道反应：便秘、恶心、腹泻、口干、呕吐、胃肠胀气等。中枢神经系统：嗜睡、失眠、激动、震颤、焦虑、头晕等。性功能障碍：射精延迟、性欲下降。锥体外系反应：静坐不能、肌张力障碍等。停药反应：头晕、焦虑、流感样症状以及感觉异常等。,46,SSRIs：不良反应,SSRI

12、s有可能增加儿童和青少年自杀意念和行为的风险。孕妇晚期服用SSRIs，可致新生儿肺动脉高压。对于老年人，SSRIs可增加骨折风险。,47,SSRIs：特异性反应,中枢5-HT综合征（CCS）SSRIs和MAOIs合用时可产生5-HT受体活动过度状态。临床表现 出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡。,48,SSRIs：药物相互作用,单胺氧化酶抑制剂、色氨酸：5-HT综合征。利尿剂：严重低钠血症。抗凝血药：增加出血危险。非甾体抗炎药：增加上消化道出血危险。阿司咪唑、特非那定：室性心律失常，QT延长

13、。氟哌啶醇、马普替林：严重锥体外系反应。锂盐：锂血浓度升高，毒性增加。,49,2.5 NA和5-HT再摄取抑制剂（SNRIs）,50,SNRIs：临床应用,适用于各种类型的抑郁症。特点：起效快。安全性高、耐受性好。抗抑郁谱广，对焦虑伴抑郁症有效。与其它药物相互作用少。可使注意力集中、增强记忆力、加快反应速度和改善智力等。,51,SNRIs：常用药物作用特点,文拉法辛：主要用于焦虑性抑郁，不宜与SSRIs和MAOIs药物合用，避免引起高血压、意识障碍，甚至昏迷死亡。度洛西汀：对抑郁症的躯体症状如全身疼痛有效，具有良好的耐受性，对男性性功能方面影响轻微，还可用于女性应激性尿失禁、惊恐障碍、强迫症。

14、,52,SNRIs：不良反应,常见嗜睡、出汗、食欲下降，恶心等。对中枢神经系统的反应大大低于TCAs。对心血管系统无明显影响。文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压（日剂量75-375mg高血压发生率为3%-13%，患者需要进行常规的血药监测）。度洛西汀可引起尿急。,53,2.6 NA和特异性5-HT抑制剂（NaSSAs）,可阻断中枢NA神经元及其神经末梢突触前膜肾上腺素2自调受体和5-HT神经末梢突触后膜2异调受体，从而促进NA和5-HT的释放。对5-HT受体有选择性阻断作用。阻断5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等受体产生抗抑郁和抗焦虑作用；对5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体

15、的亲和力低，从而显著降低 失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应。,54,NaSSAs：米氮平,剂量范围：15-45mg/day 特点：起效快、疗效确切；安全性高；使用方便；药物相互作用少，方便与其他药物合用。,55,NaSSAs：米氮平,临床应用：特别适用于老年患者和一些心血管系统疾病患者。对伴有焦虑和难治的抑郁症都有良好的疗效和耐受性。有利于睡眠，比SNRIs在抗抑郁、焦虑方面能更快起效。,56,NaSSAs：米氮平,不良反应：常见有嗜睡、溢乳、食欲和体重增加等。长期应用可引起糖代谢紊乱。,57,2.7 其他抗抑郁药,选择性NA再摄取抑制剂（NARIs）代表药：瑞波西汀 5-HT受体阻

16、断剂（SRIs）代表药：曲唑酮其他：氟哌噻吨美利曲辛（黛力新）,58,NARIs：瑞波西汀,临床应用：临床疗效与氟西汀没有显著差异。不良反应：常见失眠、多汗、头晕、便秘、体位性低血压、阳痿和排尿困难等。老年人长期服用会出现低血钾。,59,SRIs：曲唑酮,临床应用：适用于各种抑郁症、焦虑症，尤其适用于老年人伴心功能不全者，也可用于严重失眠、焦虑患者，还可以用于治疗阳痿。不良反应：主要是嗜睡，对心血管系统毒性小，无抗胆碱能副作用。,60,氟哌噻吨美利曲辛片-黛力新,氟哌噻吨：神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛：双向抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。,61,黛力新：临床应用及不

17、良反应,临床应用：适用于轻、中度抑郁和焦虑。神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠者，更年期抑郁，药物戒断的焦躁不安及抑郁。不良反应：推荐剂量（2片）下不良反应极少，主要为一过性不安和失眠。,62,中药材,63,单味药：贯叶连翘、石菖蒲、莲子、银杏叶、葛根、柴胡、姜黄、巴戟天、积雪草等。复方制剂：舒肝解郁颗粒、解郁方、定志小丸、七位开心颗粒、郁星菖志汤等。,小结-受体靶点与不良反应,64,小结-抗抑郁药主要不良反应,65,3 抗抑郁药合理应用注意事项,66,3.1 明确诊断,首先要明确诊断是否是抑郁症。据相关资料报道，由于非专科医生对抑郁症缺乏全面、正面、

18、正确的认识，目前国内近80%的抑郁症患者被误诊为其他疾病，造成大量抑郁症的漏诊误诊。,67,3.2 药物的选择,（1）考虑抑郁障碍的症状特点：伴有精神症状的抑郁症患者：可合抗精神病药物，如利培酮、奥氮平、喹硫平、奋乃静及舒必利等。,68,3.2 药物的选择,伴有明显激越和焦虑的抑郁症患者：可选用有镇静作用的抗抑郁药，如氟伏沙明、帕罗西汀、米氮平、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明等。治疗早期可考虑抗抑郁药合用BDZ的劳拉西泮(1-4mg/d）或氯硝西泮（2-4mg/d)。,69,3.2 药物的选择,伴有强迫症状的抑郁症患者：可选用TCAs中氯米帕明以及SSRIs。氯米帕明：150-300mg/d 氟伏

19、沙明：200-300mg/d 舍曲林：150-200mg/d,70,3.2 药物的选择,难治性抑郁症患者：增加原抗抑郁药的剂量至最大治疗量上限。TCAs应慎重，严密观察心血管不良反应；,71,3.2 药物的选择,难治性抑郁症患者：抗抑郁药物与增效药联用；与锂盐合用：锂盐剂量不宜过大（750-1000mg/d），一般7-14d见效。与抗癫痫药联用：丙戊酸钠（）、卡马西平（）,72,3.2 药物的选择,难治性抑郁症患者：抗抑郁药物与增效药联用；与第2代抗精神病药物联用：利培酮（1-2mg/d）、奥氮平（5-10mg/d）、喹硫平（0.2-0.4g/d)与丁螺环酮联用：丁螺环酮剂量逐渐增加至20-4

20、0mg/d，tid.,73,3.2 药物的选择,难治性抑郁症患者：抗抑郁药物与增效药联用；与甲状腺素联用：加服三碘甲状腺素（T3）25ug/d，一周后加至37.5-50ug/d，可在1-2周有效，疗程1-2个月。与BDZ联用：可缓解焦虑，改善睡眠。,74,3.2 药物的选择,难治性抑郁症患者：不同类型或不同药理机制的抗抑郁药物联用；SSRIs与SRIs联用：白天用SSRIs（氟西汀）晚上用SRIs（曲唑酮）；SSRIs与NaSSAs联用；SNRIs与NaSSAs联用；,75,3.2 药物的选择,（2）考虑不同药物的药动学差异。氯丙咪嗪、文拉法辛、曲唑酮等起效快；阿米替林、氟西汀等半衰期长，对伴

21、肝脏疾病患者不适合。（3）考虑到代谢酶的影响。活性低者，药物代谢慢，可在血浆中蓄积，产生严重不良反应；活性高者，药物代谢快，可使临床疗效欠佳。,76,3.2 药物的选择,（4）考虑既往用药史。如既往治疗药物有效则继续使用，除非有禁忌症。（5）考虑药物间的相互作用。有无药效学或药动学配伍禁忌；（6）考虑患者躯体状况及耐受性。（7）考虑治疗效益及药物价格。,77,3.3 剂量与疗程的确定,剂量逐步递增。尽可能采用最小有效剂量，小剂量疗效不佳时，可根据不良反应和耐受情况，增至药物有效剂量的上限。根据病情确定用药疗程。急性期：推荐用药6-8周，尽量达到临床痊愈。恢复期（巩固期）：用药至少4-6个月。维

22、持期：首次抑郁发作维持治疗为3-4个月。,78,3.4 单一用药,尽可能单一用药，一般不推荐2种以上抗抑郁药联用。难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药疗效不佳时，才考虑联合用药。,79,3.5 不轻易换药,抗抑郁药起效缓慢，一般需用药2周后开始显效，新型抗抑郁药，虽然起效较TACs和MAOIs快，但一般也需要约1周才显效。因此，不要误认为效果差或无效而改用他药，从而更加延长起效时间或引发5-HT综合征。,80,3.6 无效药物的确定与更换,若经4周足量抗抑郁药的治疗仍无效果，可考虑原药物无效。严重的药物不良反应可采取停药及对症处理。对停药或无效药物可更换药物。,81,3.6 无效药物的确定与更换,更换药物要考虑药物清洗期，例如MAOIs停药后至少14天才可以用文拉法辛，而文拉法辛停药后至少5天才可以用MAOIs。但是，对于应用一种SSRIs无效的难治性患者，此时可直接换成另一种SSRIs治疗，无需药物清洗期。吗氯贝胺在替换其他抗抑郁药治疗时也无需间隔清洗期。,82,小结,83,THANKYOU,84,